抗 PD-L1 免疫检查点抑制剂 Durvalumab 与 TLR-3 激动剂 Rintatolimod 联合治疗转移性胰腺导管腺癌患者的治疗效果 (DURIPANC)

纳入标准：

• 组织学或细胞学（Bethesda 5 或 6）证实转移性胰腺癌，如明确的细胞学/组织学报告所示。
• 根据 RECIST 标准 1.1 版，经过至少 8 个周期的化疗 (FOLFIRINOX) 后疾病稳定。
• 停止 FOLFIRINOX 后 ≤ 6 周纳入。
• 用于组织学组织收集的可接近的转移病灶。
• SIII<900（全身免疫炎症指数=（（中性粒细胞绝对计数*血小板计数）/淋巴细胞绝对计数））。
• CA 19.9 <1000kU/L。
• 进入研究时年龄≥ 18 岁。
• 体重>30公斤。
• 世卫组织表现状态为0-1。
• 肾功能充足（eGFR > 40 ml/min）。
• 充分的肝脏检查（胆红素≤正常值的1.5倍；ALAT/ASAT≤正常值的5倍）。
• 骨髓功能充足（白细胞 > 3.0 x 109/L，血小板 > 75 x 109/L，绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1.0 × 109 /L，血红蛋白 > 5.6 mmol/L。
• 有效的避孕方法。
• 患者的预期寿命必须至少为 12 周。
• 患者愿意并且能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗、定期就诊和检查（包括随访）。
• 能够签署知情同意书，其中包括遵守知情同意书 (ICF) 和本方案中列出的要求和限制。 在执行任何与方案相关的程序（包括筛选评估）之前，从患者/法律代表处获得书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如欧盟数据隐私指令）。

排除标准：

• Child-Pugh 分类等级 B/C。
• 目前采用免疫治疗药物进行治疗。
• 既往患有恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌、胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) <2cm 和胃肠道间质瘤 (GIST) <2cm），除非没有疾病证据且在胰腺癌诊断前 3 年以上确诊，或患有胰腺癌自纳入之日起预期寿命超过 5 年。
• 恶性腹水或胸腔积液。
• 怀孕或哺乳的女性患者，或者有生育潜力的男性或女性患者，从筛查到最后一次接受度瓦鲁单抗单药治疗后 90 天期间不愿意采取有效节育的男性或女性患者。
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
• 过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或其他免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式。 活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。 以下是该标准的例外情况：

A.白癜风或脱发患者； B. 甲状腺功能减退症患者（例如桥本综合征患者）在激素替代治疗后病情稳定； C.任何不需要全身治疗的慢性皮肤病； D. 过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以被纳入，但必须在咨询研究医生后进行； E.仅通过饮食控制的乳糜泻患者。

• 在计划的第一剂研究之前 14 天内诊断为免疫缺陷或接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 以下是该标准的例外情况： 1) 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射），2) 生理剂量不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物的全身性皮质类固醇，以及 3 ) 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
• 在第一次免疫接种前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：患者如果入组，在接受 IP 期间以及最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
• 无论治疗组分配如何，先前的 durvalumab 临床研究中的先前随机化或治疗。
• 在过去 3 个月内参与了另一项研究产品的临床研究。
• 同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期间。
• 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体） 距首剂研究药物 ≤28 天 如果由于以下原因未发生足够的清除时间药物的时间表或 PK 特性，将需要更长的洗脱期，经阿斯利康和研究者同意。

• 先前抗癌治疗产生的任何未解决的 NCI CTCAE 等级 ≥2 级的毒性，脱发、白癜风和纳入标准中定义的实验室值除外。

  • 患有 ≥2 级神经病变的患者将在咨询研究医生后根据具体情况进行评估。
  • 只有在咨询研究医生后，才可以纳入具有不可逆毒性且合理预期不会因 durvalumab 治疗而加剧的患者。
• 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。 对于非癌症相关疾病，同时使用激素疗法（例如激素替代疗法）是可以接受的。
• 首次服用研究药物后 4 周内，对骨髓进行 30% 以上的放射治疗或进行大范围放射治疗。
• 在第一次注射 IP 之前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注意：出于姑息目的对孤立病变进行局部手术是可以接受的。
• 同种异体器官移植的历史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺疾病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或可能导致精神疾病/社交状况的疾病。限制对研究要求的遵守，大大增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。
• 软脑膜癌病史。
• 脑转移或脊髓受压。 筛查时疑似脑转移的患者应在研究开始前进行 MRI（首选）或 CT 扫描，最好进行脑静脉造影，以排除脑转移的存在。
• 使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 根据 3 个心电图（15 分钟内，间隔 5 分钟）计算得出的心率平均 QT 间期 (QTcF) ≥470 毫秒。
• 筛查时已知活动性肝炎感染、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体、乙型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原 (HBsAg) 或 HBV 核心抗体 (抗 HBc) 阳性。 过去或已解决 HBV 感染（定义为存在抗 HBc 且不存在 HBsAg）的参与者符合资格。 仅当聚合酶链反应 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的参与者才有资格。 根据需要调整措辞，并考虑在筛选具有已知肝毒性或其他相关要求的研究时进行评估。
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性（HIV 1/2 抗体呈阳性）或活动性结核病感染（临床评估可能包括临床病史、体格检查和放射学检查结果，或符合当地实践的结核病检测）。
• 根据研究者的判断，严重的伴随全身性疾病会危及患者的安全或他/她完成研究的能力。