Anti-PD-L1-immuunitarkistuspisteen estäjän durvalumabin ja TLR-3-agonistin Rintatolimodin yhdistäminen potilailla, joilla on metastasoitunut haimatiehyen adenokarsinooma hoidon tehokkuuden saavuttamiseksi (DURIPANC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti (Bethesda 5 tai 6) vahvistettu metastaattinen haimasyöpä, kuten selvä sytologinen/histologinen raportti osoittaa.
• Stabiili sairaus RECIST-kriteerien version 1.1 mukaan vähintään 8 kemoterapiasyklin (FOLFIRINOX) jälkeen.
• Inkluusio ≤ 6 viikkoa FOLFIRINOXin lopettamisen jälkeen.
• Helppopääsyinen metastaattinen leesio histologista kudosten keräämistä varten.
• SIII<900 (systeeminen immuunitulehdusindeksi = ((absoluuttinen neutrofiilien määrä * verihiutaleiden määrä) / absoluuttinen lymfosyyttien määrä)).
• CA 19,9 <1000 kU/L.
• Ikä ≥ 18 vuotta opiskeluhetkellä.
• Kehon paino > 30 kg.
• WHO:n suorituskykytila ​​0-1.
• Riittävä munuaisten toiminta (eGFR > 40 ml/min).
• Riittävät maksakokeiden tulokset (bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaali; ALAT/ASAT ≤ 5 kertaa normaali).
• Riittävä luuytimen toiminta (valkosolut > 3,0 x 109/l, verihiutaleet > 75 x 109/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /l ja hemoglobiini > 5,6 mmol/l.
• Tehokkaat ehkäisymenetelmät.
• Potilaan elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa.
• Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa (esim. Euroopan unionin tietosuojadirektiivi), joka on hankittu potilaalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.

Poissulkemiskriteerit:

• Child-Pugh-luokitus luokka B/C.
• Nykyinen hoito immunoterapeuttisilla lääkkeillä.
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain (lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää, haiman neuroendokriinista kasvainta (pNET) < 2 cm ja maha-suolikanavan stroomakasvainta (GIST) < 2 cm), ellei ole merkkejä sairaudesta ja se on diagnosoitu yli 3 vuotta ennen haimasyövän diagnoosia tai elinajanodote yli 5 vuotta sisällyttämispäivästä.
• Pahanlaatuinen askites tai pleuraeffuusio.
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen.
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

A. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö; B. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito; C. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa; D. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen; E. Keliakiaa sairastavat potilaat, joita hoidetaan pelkällä ruokavaliolla.

• Immuunivajavuuden diagnoosi tai systeemisen steroidihoidon tai muun immunosuppressiivisen hoidon saaminen 14 päivän sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimuksen annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: 1) Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio), 2) Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai sen vastaavaa ja 3 ) Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
• Aikaisempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabitutkimuksessa hoitohaaraan katsomatta.
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 3 kuukauden aikana.
• Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
• Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvainembolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta Jos riittävä huuhtoutumisaika ei ole tapahtunut johtuen aineen aikataulun tai PK-ominaisuuksien vuoksi vaaditaan pidempi pesujakso AstraZenecan ja tutkijan sopimalla tavalla.

• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja.

  • Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
  • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
• Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
• Allogeenisen elinsiirron historia.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
• Aivometastaasit tai selkäytimen puristus. Potilaille, joilla epäillään aivoetäpesäkkeitä seulonnassa, tulisi tehdä MRI (suositus) tai CT, jokaisessa mieluiten IV-kontrasti aivoista ennen tutkimukseen tuloa, jotta voidaan sulkea pois aivometastaasien esiintyminen.
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein).
• Tunnettu aktiivinen hepatiittiinfektio, positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine, hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeeni (HBsAg) tai HBV-ydinvasta-aine (anti-HBc) seulonnassa. Osallistujat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty anti-HBc:n läsnäoloksi ja HBsAg:n puuttumiseksi), ovat kelpoisia. HCV-vasta-ainepositiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen. Muuta sanamuotoa tarpeen mukaan ja harkitse arvioimista seulonnassa sellaisten tutkimusten varalta, joissa tiedetään maksatoksisuutta tai muita asiaankuuluvia vaatimuksia.
• Tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet) tai aktiivisen tuberkuloosiinfektion suhteen (kliininen arviointi, joka voi sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset tai tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti).
• Vakavat samanaikaiset systeemiset häiriöt, jotka vaarantavat potilaan turvallisuuden tai hänen kykynsä suorittaa tutkimus loppuun tutkijan harkinnan mukaan.