Az anti-PD-L1 immunellenőrzési pont gátló durvalumab és a TLR-3 agonista rintatolimod kombinációja áttétes hasnyálmirigy-csatorna adenokarcinómában szenvedő betegeknél a terápia hatékonysága érdekében (DURIPANC)

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag vagy citológiailag (Bethesda 5 vagy 6) igazolt áttétes hasnyálmirigyrák, amint azt egy határozott citológiai/szövettani jelentés jelzi.
• Stabil betegség a RECIST kritériumok 1.1 verziója szerint legalább 8 ciklus kemoterápia után (FOLFIRINOX).
• Bevétel ≤ 6 héttel a FOLFIRINOX abbahagyása után.
• Hozzáférhető metasztatikus elváltozás szövettani szövetgyűjtéshez.
• SIII<900 (Szisztémás Immungyulladás Index = ((abszolút neutrofilszám * thrombocytaszám) / abszolút limfocitaszám)).
• CA 19,9 <1000 kU/L.
• Életkor ≥ 18 év a tanulmányba lépéskor.
• Testtömeg >30 kg.
• WHO teljesítmény állapota 0-1.
• Megfelelő veseműködés (eGFR > 40 ml/perc).
• Megfelelő májvizsgálatok (bilirubin ≤ a normál 1,5-szerese; ALAT/ASAT ≤ a normál érték 5-szöröse).
• Megfelelő csontvelő-működés (WBC > 3,0 x 109/l, vérlemezkék > 75 x 109/L, abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L és hemoglobin > 5,6 mmol/l.
• Hatékony fogamzásgátló módszerek.
• A beteg várható élettartama legalább 12 hét.
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• Képes aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezést adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. A betegtől/jogi képviselőtől kapott írásos, tájékozott beleegyezés és helyileg szükséges engedély (pl. az Európai Unió adatvédelmi irányelve) a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.

Kizárási kritériumok:

• Child-Pugh besorolás B/C fokozat.
• Jelenlegi kezelés immunterápiás gyógyszerekkel.
• Korábbi rosszindulatú daganat (kivéve a nem melanómás bőrrákot, a hasnyálmirigy neuroendokrin daganatát (pNET) <2 cm, és a gastrointestinalis stroma tumort (GIST) <2 cm), kivéve, ha nincs betegségre utaló jel, és több mint 3 évvel a hasnyálmirigyrák diagnózisa előtt diagnosztizálták, vagy a felvételtől számított 5 évnél hosszabb várható élettartam.
• Rosszindulatú ascites vagy pleurális folyadékgyülem.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
• Aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív szerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

A. Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek; B. Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak; C. Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát; D. Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően; E. Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek.

• Immunhiány diagnosztizálása vagy szisztémás szteroid terápia vagy bármely más immunszuppresszív terápia alkalmazása a vizsgálat tervezett első adagját megelőző 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól: 1) Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció), 2) Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét és 3 ) Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
• Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
• Előzetes randomizáció vagy kezelés egy korábbi durvalumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől.
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 3 hónapban.
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakában.
• A rákellenes terápia utolsó adagjának beérkezése (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek) ≤28 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt Ha nem történt elegendő kimosási idő egy szer ütemezése vagy farmakokinetikai tulajdonságai, hosszabb kimosási időszakra lesz szükség, az AstraZeneca és a vizsgáló megállapodása szerint.

• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.

  • A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálóorvossal folytatott konzultációt követően.
  • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
• Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
• Allogén szervátültetés története.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében.
• Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Azon betegeknél, akiknél a szűréskor agyi áttétek gyanúja merül fel, MRI-t (előnyös) vagy CT-t kell végezniük, mindegyik lehetőleg IV-kontraszttal az agyról a vizsgálatba való belépés előtt, hogy kizárják az agyi metasztázis jelenlétét.
• Az átlagos QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia-képlet alapján (QTcF) ≥470 ms, 3 EKG-ból számítva (15 percen belül, 5 perces eltéréssel).
• Ismert aktív hepatitis fertőzés, pozitív hepatitis C vírus (HCV) antitest, hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén (HBsAg) vagy HBV magantitest (anti-HBc), a szűréskor. Azok a résztvevők, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (amelyet az anti-HBc jelenléte és a HBsAg hiánya határoz meg) jogosult. A HCV antitestre pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re. Szükség szerint módosítsa a megfogalmazást, és fontolja meg az értékelést az ismert hepatotoxicitási vagy egyéb vonatkozó követelményekkel járó vizsgálatok szűrése során.
• Ismert, hogy pozitív lett a humán immunhiány vírusra (HIV) (pozitív HIV 1/2 antitestek) vagy aktív tuberkulózis fertőzésre (klinikai értékelés, amely magában foglalhatja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, vagy a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózistesztet).
• Súlyos egyidejű szisztémás rendellenességek, amelyek veszélyeztetik a beteg biztonságát vagy a vizsgálat befejezésének képességét, a vizsgáló döntése alapján.