Combinando Durvalumabe, Inibidor do Ponto de Verificação Imune Anti-PD-L1, com Rintatolimod, Agonista de TLR-3, em Pacientes com Adenocarcinoma Ductal Pancreático Metastático para Eficácia da Terapia (DURIPANC)

Critério de inclusão:

• Histológica ou citologicamente (Bethesda 5 ou 6) confirmou câncer pancreático metastático, conforme indicado por um relatório definitivo de citologia/histologia.
• Doença estável de acordo com os critérios RECIST versão 1.1 após pelo menos 8 ciclos de quimioterapia (FOLFIRINOX).
• Inclusão ≤ 6 semanas após a interrupção do FOLFIRINOX.
• Uma lesão metastática acessível para coleta de tecido histológico.
• SIII<900 (Índice de Inflamação Sistêmica = ((contagem absoluta de neutrófilos * contagem de plaquetas) / contagem absoluta de linfócitos)).
• CA 19,9 <1000kU/L.
• Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo.
• Peso corporal > 30 kg.
• Status de desempenho da OMS de 0-1.
• Função renal adequada (eGFR > 40 ml/min).
• Testes hepáticos adequados (bilirrubina ≤ 1,5 vezes o normal; ALAT/ASAT ≤ 5 vezes o normal).
• Função adequada da medula óssea (WBC > 3,0 x 109/L, plaquetas > 75 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L e hemoglobina > 5,6 mmol/L.
• Métodos contraceptivos eficazes.
• O paciente deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia) obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

Critério de exclusão:

• Classificação de Child-Pugh grau B/C.
• Tratamento atual com drogas imunoterapêuticas.
• Malignidade prévia (excluindo câncer de pele não melanoma, tumor neuroendócrino pancreático (pNET) <2cm e tumor estromal gastrointestinal (GIST) <2cm), a menos que não haja evidência de doença e diagnosticado mais de 3 anos antes do diagnóstico de câncer pancreático, ou com expectativa de vida de mais de 5 anos a partir da data de inclusão.
• Ascite maligna ou derrame pleural.
• Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou outras drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

A. Pacientes com vitiligo ou alopecia; B. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal; C. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica; D. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo; E. Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.

• Diagnóstico de imunodeficiência ou tratamento com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 14 dias antes da primeira dose planejada do estudo. As seguintes são exceções a este critério: 1) Esteroides tópicos intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular), 2) Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente e 3 ) Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 3 meses.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo Se não ocorreu tempo suficiente de eliminação devido a o cronograma ou as propriedades farmacocinéticas de um agente, será necessário um período de wash-out mais longo, conforme acordado entre a AstraZeneca e o investigador.

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

  • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencial) ou uma TC preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo para descartar a presença de metástases cerebrais.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo).
• Infecção por hepatite ativa conhecida, anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg) ou anticorpo nuclear do HBV (anti-HBc), na triagem. Os participantes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anti-HBc e ausência de HBsAg) são elegíveis. Participantes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV. Ajuste o texto conforme necessário e considere a avaliação na triagem para estudos com hepatotoxicidade conhecida ou outros requisitos relevantes.
• Conhecido por ter testado positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou infecção ativa por tuberculose (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos ou teste de tuberculose de acordo com a prática local).
• Distúrbios sistêmicos concomitantes graves que comprometeriam a segurança do paciente ou sua capacidade de concluir o estudo, a critério do investigador.