Kombination des Anti-PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitors Durvalumab mit dem TLR-3-Agonisten Rintatolimod bei Patienten mit metastasiertem duktalen Pankreas-Adenokarzinom zur Wirksamkeit der Therapie (DURIPANC)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch (Bethesda 5 oder 6) bestätigter metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs, wie aus einem eindeutigen zytologischen/histologischen Bericht hervorgeht.
• Stabile Erkrankung gemäß RECIST-Kriterien Version 1.1 nach mindestens 8 Zyklen Chemotherapie (FOLFIRINOX).
• Aufnahme ≤ 6 Wochen nach Absetzen von FOLFIRINOX.
• Eine zugängliche metastatische Läsion für die histologische Gewebesammlung.
• SIII<900 (Systemischer Immunentzündungsindex = ((absolute Neutrophilenzahl * Thrombozytenzahl) / absolute Lymphozytenzahl)).
• CA 19,9 <1000 kU/L.
• Alter ≥ 18 Jahre bei Studieneintritt.
• Körpergewicht >30 kg.
• WHO-Leistungsstatus von 0-1.
• Ausreichende Nierenfunktion (eGFR > 40 ml/min).
• Angemessene Lebertests (Bilirubin ≤ 1,5-fach normal; ALAT/ASAT ≤ 5-fach normal).
• Ausreichende Knochenmarksfunktion (WBC > 3,0 x 109/l, Blutplättchen > 75 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l und Hämoglobin > 5,6 mmol/l.
• Wirksame Verhütungsmethoden.
• Der Patient muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, müssen vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eine schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (z. B. Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union) eingeholt werden.

Ausschlusskriterien:

• Child-Pugh-Klassifizierung, Klasse B/C.
• Aktuelle Behandlung mit Immuntherapeutika.
• Frühere Malignität (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, neuroendokriner Pankreastumor (pNET) <2 cm und gastrointestinaler Stromatumor (GIST) <2 cm), es sei denn, es liegen keine Anzeichen einer Erkrankung vor und die Diagnose wurde mehr als 3 Jahre vor der Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs gestellt, oder mit a Lebenserwartung von mehr als 5 Jahren ab Aufnahmedatum.
• Bösartiger Aszites oder Pleuraerguss.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

A. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie; B. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind; C. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf; D. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt; E. Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können.

• Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der geplanten ersten Dosis der Studie. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: 1) intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion), 2) systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen, und 3 ) Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation).
• Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eingeschriebene Patienten sollten während der IP-Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab-Studie, unabhängig von der Zuweisung des Behandlungsarms.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Monaten.
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung, monoklonale Antikörper) ≤28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, wenn aufgrund von nicht genügend Auswaschzeit eingetreten ist Je nach Zeitplan oder PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie zwischen AstraZeneca und dem Prüfarzt vereinbart.

• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

  • Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt untersucht.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Strahlentherapiebehandlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.
• Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Bei Patienten, bei denen beim Screening der Verdacht auf Hirnmetastasen besteht, sollte vor Studienbeginn eine MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit IV-Kontrast des Gehirns, durchgeführt werden, um das Vorliegen von Hirnmetastasen auszuschließen.
• Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).
• Bekannte aktive Hepatitis-Infektion, positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBV-Kernantikörper (Anti-HBc) beim Screening. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Anti-HBc und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Passen Sie den Wortlaut nach Bedarf an und erwägen Sie die Bewertung von Studien mit bekannter Hepatotoxizität oder anderen relevanten Anforderungen beim Screening.
• Es ist bekannt, dass Sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper) oder eine aktive Tuberkuloseinfektion getestet wurden (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfassen kann).
• Schwerwiegende begleitende systemische Störungen, die die Sicherheit des Patienten oder seine/ihre Fähigkeit, die Studie abzuschließen, nach Ermessen des Prüfarztes beeinträchtigen würden.