Сочетание ингибитора иммунных контрольных точек против PD-L1 дурвалумаба с агонистом TLR-3 ринтатолимодом у пациентов с метастатической аденокарциномой протоков поджелудочной железы для повышения эффективности терапии (DURIPANC)

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически (Bethesda 5 или 6) подтвержденный метастатический рак поджелудочной железы, на что указывает определенный отчет цитологии/гистологии.
• Стабильное заболевание по критериям RECIST версии 1.1 после не менее 8 курсов химиотерапии (FOLFIRINOX).
• Включение ≤ 6 недель после прекращения приема FOLFIRINOX.
• Доступное метастатическое поражение для сбора гистологической ткани.
• SIII<900 (системный индекс иммунного воспаления = ((абсолютное количество нейтрофилов * количество тромбоцитов) / абсолютное количество лимфоцитов)).
• СА 19,9 <1000 кЕд/л.
• Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования.
• Масса тела >30 кг.
• Статус производительности ВОЗ 0-1.
• Адекватная функция почек (рСКФ > 40 мл/мин).
• Адекватные печеночные пробы (билирубин ≤ 1,5 раза выше нормы; ALAT/ASAT ≤ 5 раз выше нормы).
• Адекватная функция костного мозга (лейкоциты > 3,0 x 109/л, тромбоциты > 75 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0 ​​x 109/л и гемоглобин > 5,6 ммоль/л.
• Эффективные методы контрацепции.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна быть не менее 12 недель.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Директива Европейского Союза о конфиденциальности данных), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

Критерий исключения:

• Класс классификации Чайлд-Пью B/C.
• Современное лечение иммунотерапевтическими препаратами.
• Злокачественные новообразования в анамнезе (исключая немеланомный рак кожи, нейроэндокринную опухоль поджелудочной железы (pNET) <2 см и стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST) <2 см), за исключением случаев отсутствия признаков заболевания и диагностики более чем за 3 года до постановки диагноза рака поджелудочной железы, или при наличии ожидаемая продолжительность жизни более 5 лет с момента включения.
• Злокачественный асцит или плеврит.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или других иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

А. Пациенты с витилиго или алопецией; B. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии; C. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии; D. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем; E. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой.

• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до запланированной первой дозы исследования. Исключениями из этого критерия являются: 1) интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция), 2) системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента и 3 ) Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ).
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 месяцев.
• Параллельная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата. графика или фармакокинетических свойств агента, по согласованию между AstraZeneca и исследователем, потребуется более длительный период вымывания.

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

  • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• История лептоменингеального карциноматоза.
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование, чтобы исключить наличие метастазов в головной мозг.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут).
• Известная активная инфекция гепатита, положительные антитела к вирусу гепатита С (HCV), поверхностный антиген вируса гепатита B (HBV) (HBsAg) или ядерные антитела HBV (анти-HBc) при скрининге. Участники с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие анти-HBc и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Участники с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. При необходимости измените формулировку и рассмотрите возможность оценки при скрининге исследований с известной гепатотоксичностью или другими соответствующими требованиями.
• Известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2) или активную туберкулезную инфекцию (клиническая оценка, которая может включать историю болезни, физикальное обследование и рентгенографические данные, или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).
• Серьезные сопутствующие системные нарушения, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или его/ее способность завершить исследование, на усмотрение исследователя.