Kombination av anti-PD-L1-immunkontrollpunktshämmare Durvalumab med TLR-3-agonist Rintatolimod hos patienter med metastaserande pankreatiskt duktalt adenokarcinom för behandlingseffektivitet (DURIPANC)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt (Bethesda 5 eller 6) bekräftad metastaserad pankreascancer, vilket indikeras av en definitiv cytologi/histologirapport.
• Stabil sjukdom enligt RECIST kriterier version 1.1 efter minst 8 cykler av kemoterapi (FOLFIRINOX).
• Inkludering ≤ 6 veckor efter avslutad FOLFIRINOX.
• En tillgänglig metastatisk lesion för histologisk vävnadsinsamling.
• SIII<900 (Systemic Immune-Inflammation Index = ((absolut neutrofilantal * trombocytantal) / absolut lymfocytantal)).
• CA 19,9 <1000kU/L.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart.
• Kroppsvikt >30 kg.
• WHO:s prestationsstatus på 0-1.
• Tillräcklig njurfunktion (eGFR > 40 ml/min).
• Adekvata levertester (bilirubin ≤ 1,5 gånger normalt; ALAT/ASAT ≤ 5 gånger normalt).
• Tillräcklig benmärgsfunktion (WBC > 3,0 x 109/L, trombocyter > 75 x 109/L, absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L och hemoglobin > 5,6 mmol/L.
• Effektiva preventivmetoder.
• Patienten måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. EU:s datasekretessdirektiv) erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.

Exklusions kriterier:

• Child-Pugh Klassificering betyg B/C.
• Nuvarande behandling med immunterapeutiska läkemedel.
• Tidigare malignitet (exklusive icke-melanom hudcancer, pankreatisk neuroendokrin tumör (pNET) <2 cm och gastrointestinal stromal tumör (GIST) <2 cm), såvida det inte finns några tecken på sjukdom och diagnostiserats mer än 3 år före diagnosen pankreascancer, eller med en förväntad livslängd på mer än 5 år från införandedatum.
• Malign ascites eller pleurautgjutning.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• En aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

A. Patienter med vitiligo eller alopeci; B. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning; C. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi; D. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren; E. Patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet.

• Diagnos av immunbrist eller mottagande av systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den planerade första dosen av studien. Följande är undantag från detta kriterium: 1) Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion), 2) Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande och 3 ) Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi).
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
• Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab oavsett behandlingsarmsplacering.
• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 3 månaderna.
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
• Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, riktad terapi, biologisk terapi, tumöremboli, monoklonala antikroppar) ≤28 dagar före första dosen av studieläkemedlet Om tillräcklig uttvättningstid inte har inträffat p.g.a. schemat eller PK-egenskaperna för ett medel, kommer en längre uttvättningsperiod att krävas, enligt överenskommelse mellan AstraZeneca och utredaren.

• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.

  • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
• Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
• Historik om allogen organtransplantation.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Historik av leptomeningeal karcinomatos.
• Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart för att utesluta förekomst av hjärnmetastaser.
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum).
• Känd aktiv hepatitinfektion, positiv hepatit C virus (HCV) antikropp, hepatit B virus (HBV) ytantigen (HBsAg) eller HBV kärnantikropp (anti-HBc), vid screening. Deltagare med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaro av anti-HBc och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Deltagare som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Justera formuleringen vid behov och överväg att utvärdera vid screening för studier med känd levertoxicitet eller andra relevanta krav.
• Känt för att ha testat positivt för humant immunbristvirus (HIV) (positiva HIV 1/2 antikroppar) eller aktiv tuberkulosinfektion (klinisk utvärdering som kan inkludera klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, eller tuberkulostestning i linje med lokal praxis).
• Allvarliga samtidiga systemiska störningar som skulle äventyra patientens säkerhet eller hans/hennes förmåga att slutföra studien, efter utredarens gottfinnande.