Połączenie inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego anty-PD-L1, Durwalumabu, z agonistą TLR-3, Rintatolimodem, u pacjentów z gruczolakorakiem przewodowym trzustki z przerzutami w celu zwiększenia skuteczności terapii (DURIPANC)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie (Bethesda 5 lub 6) przerzutowy rak trzustki, na co wskazuje konkretny raport cytologiczny/histologiczny.
• Stabilizacja choroby według kryteriów RECIST wersja 1.1 po co najmniej 8 cyklach chemioterapii (FOLFIRINOX).
• Włączenie ≤ 6 tygodni po odstawieniu FOLFIRINOX.
• Dostępna zmiana przerzutowa do pobrania tkanki histologicznej.
• SIII<900 (Indeks Ogólnoustrojowego Zapalenia Odpornościowego = ((bezwzględna liczba neutrofili * liczba płytek krwi) / bezwzględna liczba limfocytów)).
• CA 19,9 <1000 kU/L.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania.
• Masa ciała >30 kg.
• Stan sprawności WHO 0-1.
• Odpowiednia czynność nerek (eGFR > 40 ml/min).
• Odpowiednie próby wątrobowe (bilirubina ≤ 1,5 razy normalna; ALAT/ASAT ≤ 5 razy normalna).
• Właściwa czynność szpiku kostnego (WBC > 3,0 x 109/l, płytki krwi > 75 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l i hemoglobina > 5,6 mmol/l.
• Skuteczne metody antykoncepcji.
• Oczekiwana długość życia pacjenta musi wynosić co najmniej 12 tygodni.
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia (np. dyrektywa Unii Europejskiej w sprawie prywatności danych) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.

Kryteria wyłączenia:

• Klasyfikacja Child-Pugh stopień B/C.
• Aktualne leczenie lekami immunoterapeutycznymi.
• Przebyty nowotwór złośliwy (z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry, guza neuroendokrynnego trzustki (pNET) <2 cm i guza podścieliskowego przewodu pokarmowego (GIST) <2 cm), chyba że brak jest objawów choroby i zdiagnozowano go ponad 3 lata przed rozpoznaniem raka trzustki lub z oczekiwana długość życia powyżej 5 lat od daty włączenia.
• Złośliwe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

A. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem; B. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej; C. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego; D. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie; E. Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą.

• Rozpoznanie niedoboru odporności lub przyjmowanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 14 dni przed planowaną pierwszą dawką badania. Następujące wyjątki od tego kryterium stanowią: 1) sterydy donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcia dostawowe), 2) ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika oraz 3 ) Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej).
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
• Wcześniejsza randomizacja lub leczenie we wcześniejszym badaniu klinicznym z durwalumabem, niezależnie od przydziału do ramienia leczenia.
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤28 dni przed pierwszą dawką badanego leku Jeśli nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania z powodu harmonogramu lub właściwości PK środka, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami firmy AstraZeneca i badacza.

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
• Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego powinni mieć MRI (preferowane) lub CT, najlepiej z kontrastem dożylnym mózgu przed włączeniem do badania, aby wykluczyć obecność przerzutów do mózgu.
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut).
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby, dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg) lub przeciwciała rdzeniowe HBV (anty-HBc) podczas badań przesiewowych. Kwalifikują się uczestnicy z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność anty-HBc i brak HBsAg). Uczestnicy z wynikiem pozytywnym na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. W razie potrzeby dostosuj sformułowania i rozważ przeprowadzenie oceny podczas badań przesiewowych pod kątem badań o znanej hepatotoksyczności lub innych odpowiednich wymagań.
• Wiadomo, że uzyskano pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (pozytywne przeciwciała HIV 1/2) lub aktywnego zakażenia gruźlicą (ocena kliniczna, która może obejmować wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiograficzne lub badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką).
• Poważne współistniejące zaburzenia ogólnoustrojowe, które mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub jego/jej zdolności do ukończenia badania, według uznania badacza.