Association du durvalumab, inhibiteur du point de contrôle immunitaire anti-PD-L1, à l'agoniste du TLR-3 Rintatolimod chez des patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique pour l'efficacité du traitement (DURIPANC)

Critère d'intégration:

• Cancer du pancréas métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (Bethesda 5 ou 6), comme indiqué par un rapport cytologique/histologique définitif.
• Maladie stable selon les critères RECIST version 1.1 après au moins 8 cycles de chimiothérapie (FOLFIRINOX).
• Inclusion ≤ 6 semaines après l'arrêt du FOLFIRINOX.
• Une lésion métastatique accessible pour la collecte de tissus histologiques.
• SIII<900 (Indice d'Immuno-Inflammation Systémique = ((nombre absolu de neutrophiles * nombre de plaquettes) / nombre absolu de lymphocytes)).
• CA 19.9 <1000kU/L.
• Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
• Poids corporel > 30 kg.
• Statut de performance de l'OMS de 0-1.
• Fonction rénale adéquate (eGFR > 40 ml/min).
• Tests hépatiques adéquats (bilirubine ≤ 1,5 fois la normale ; ALAT/ASAT ≤ 5 fois la normale).
• Fonction adéquate de la moelle osseuse (GB > 3,0 x 109/L, plaquettes > 75 x 109/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L et hémoglobine > 5,6 mmol/L.
• Méthodes contraceptives efficaces.
• Le patient doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, la directive de l'Union européenne sur la confidentialité des données) obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

Critère d'exclusion:

• Catégorie de classification Child-Pugh B/C.
• Traitement actuel avec des médicaments immunothérapeutiques.
• Malignité antérieure (à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome, de la tumeur neuroendocrine du pancréas (pNET) <2 cm et de la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) <2 cm), à moins qu'il n'y ait aucun signe de maladie et qu'elle ait été diagnostiquée plus de 3 ans avant le diagnostic du cancer du pancréas, ou avec un espérance de vie supérieure à 5 ans à compter de la date d'inclusion.
• Ascite maligne ou épanchement pleural.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

A. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie ; B. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif ; C. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique ; D. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude ; E. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.

• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique par stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose prévue de l'étude. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : 1) stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire), 2) corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent et 3 ) Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
• Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois.
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude le calendrier ou les propriétés PK d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par AstraZeneca et l'investigateur.

• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

  • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.
• Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie, chacune de préférence avec contraste intraveineux du cerveau avant l'entrée dans l'étude pour exclure la présence de métastases cérébrales.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculée à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle).
• Infection active connue de l'hépatite, anticorps du virus de l'hépatite C (VHC), antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) (HBsAg) ou anticorps de base du VHB (anti-HBc) positifs, lors du dépistage. Les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anti-HBc et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les participants positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Ajustez la formulation si nécessaire et envisagez d'évaluer lors de la sélection les études présentant une hépatotoxicité connue ou d'autres exigences pertinentes.
• Connu pour avoir été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs) ou à une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, ou un test de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).
• Troubles systémiques concomitants graves qui compromettraient la sécurité du patient ou sa capacité à terminer l'étude, à la discrétion de l'investigateur.