Combinazione dell'inibitore del checkpoint immunitario anti-PD-L1 Durvalumab con l'agonista del TLR-3 Rintatolimod in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico per l'efficacia della terapia (DURIPANC)

Criterio di inclusione:

• Cancro pancreatico metastatico confermato istologicamente o citologicamente (Bethesda 5 o 6), come indicato da un referto citologico/istologico definitivo.
• Malattia stabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 dopo almeno 8 cicli di chemioterapia (FOLFIRINOX).
• Inclusione ≤ 6 settimane dopo l'interruzione di FOLFIRINOX.
• Una lesione metastatica accessibile per la raccolta di tessuto istologico.
• SIII<900 (indice di immunoinfiammazione sistemica = ((conta assoluta dei neutrofili * conta piastrinica) / conta assoluta dei linfociti)).
• CA 19,9 <1000kU/L.
• Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
• Peso corporeo >30 kg.
• Performance status dell'OMS di 0-1.
• Funzionalità renale adeguata (eGFR > 40 ml/min).
• Esami epatici adeguati (bilirubina ≤ 1,5 volte il normale; ALAT/ASAT ≤ 5 volte il normale).
• Adeguata funzionalità del midollo osseo (WBC > 3,0 x 109/L, piastrine > 75 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L ed emoglobina > 5,6 mmol/L.
• Metodi contraccettivi efficaci.
• Il paziente deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

Criteri di esclusione:

• Classificazione Child-Pugh grado B/C.
• Trattamento in corso con farmaci immunoterapici.
• Precedenti tumori maligni (esclusi carcinoma cutaneo non melanoma, tumore neuroendocrino pancreatico (pNET) <2 cm e tumore stromale gastrointestinale (GIST) <2 cm), a meno che non vi siano segni di malattia e diagnosticati più di 3 anni prima della diagnosi di carcinoma pancreatico, o con un aspettativa di vita superiore a 5 anni dalla data di inclusione.
• Ascite maligna o versamento pleurico.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

A. Pazienti con vitiligine o alopecia; B. Pazienti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva; C. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica; D. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio; E. Pazienti con celiachia controllati solo con la dieta.

• - Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose pianificata dello studio. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: 1) steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intrarticolare), 2) corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente e 3 ) Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 3 mesi.
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Assunzione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa di il programma o le proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà richiesto un periodo di wash-out più lungo, come concordato tra AstraZeneca e lo sperimentatore.

• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

  • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Storia del trapianto di organi allogenici.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibile) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio per escludere la presenza di metastasi cerebrali.
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolata da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza).
• Infezione da epatite attiva nota, anticorpo positivo del virus dell'epatite C (HCV), antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg) o anticorpo core dell'HBV (anti-HBc), allo screening. I partecipanti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anti HBc e assenza di HBsAg) sono idonei. I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Aggiustare la formulazione se necessario e prendere in considerazione la valutazione allo screening per studi con epatotossicità nota o altri requisiti pertinenti.
• Noto per essere risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) o infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale).
• Gravi disturbi sistemici concomitanti che comprometterebbero la sicurezza del paziente o la sua capacità di completare lo studio, a discrezione dello sperimentatore.