Combinatie van anti-PD-L1 immuuncontrolepuntremmer Durvalumab met TLR-3-agonist Rintatolimod bij patiënten met gemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van de pancreas voor effectiviteit van therapie (DURIPANC)

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch (Bethesda 5 of 6) bevestigde uitgezaaide pancreaskanker, zoals blijkt uit een definitief cytologisch/histologisch rapport.
• Stabiele ziekte volgens RECIST-criteria versie 1.1 na minstens 8 kuren chemotherapie (FOLFIRINOX).
• Opname ≤ 6 weken na stoppen met FOLFIRINOX.
• Een toegankelijke metastatische laesie voor histologische weefselverzameling.
• SIII<900 (Systemische Immune-Inflammation Index = ((absoluut aantal neutrofielen * aantal bloedplaatjes) / absoluut aantal lymfocyten)).
• CA 19,9 <1000 kU/L.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
• Lichaamsgewicht >30 kg.
• WHO prestatiestatus van 0-1.
• Adequate nierfunctie (eGFR > 40 ml/min).
• Adequate levertesten (bilirubine ≤ 1,5 keer normaal; ALAT/ASAT ≤ 5 keer normaal).
• Adequate beenmergfunctie (WBC > 3,0 x 109/l, bloedplaatjes > 75 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l en hemoglobine > 5,6 mmol/l.
• Effectieve anticonceptiemethoden.
• De patiënt moet een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken.
• De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. de gegevensprivacyrichtlijn van de Europese Unie) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

Uitsluitingscriteria:

• Classificatie volgens Child-Pugh klasse B/C.
• Huidige behandeling met immunotherapeutische geneesmiddelen.
• Eerdere maligniteit (exclusief niet-melanome huidkanker, pancreas neuro-endocriene tumor (pNET) < 2 cm, en gastro-intestinale stromale tumor (GIST) < 2 cm), tenzij er geen bewijs is van ziekte en de diagnose meer dan 3 jaar vóór de diagnose van pancreaskanker is gesteld, of met een levensverwachting van meer dan 5 jaar vanaf de datum van opname.
• Kwaadaardige ascites of pleurale effusie.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of andere immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

A. Patiënten met vitiligo of alopecia; B. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging; C. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is; D. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts; E. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.

• Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis van het onderzoek. Uitzonderingen op dit criterium zijn: 1) intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie), 2) systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan en 3 ) Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
• Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 maanden.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel Als er onvoldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of de PK-eigenschappen van een middel, is een langere uitwasperiode vereist, zoals overeengekomen door AstraZeneca en de onderzoeker.

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

  • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
• Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
• Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek om de aanwezigheid van hersenmetastasen uit te sluiten.
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten).
• Bekende actieve hepatitis-infectie, positief hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam, hepatitis B-virus (HBV)-oppervlakteantigeen (HBsAg) of HBV-kernantilichaam (anti-HBc), bij screening. Deelnemers met een verleden of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van anti-HBc en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Pas zo nodig de bewoordingen aan en overweeg om tijdens de screening te evalueren voor studies met bekende hepatotoxiciteit of andere relevante vereisten.
• Bekend als positief getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) of actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen of tuberculosetesten kan omvatten in overeenstemming met de lokale praktijk).
• Ernstige bijkomende systemische stoornissen die de veiligheid van de patiënt of zijn/haar vermogen om het onderzoek af te ronden in gevaar kunnen brengen, naar goeddunken van de onderzoeker.