Kombination af anti-PD-L1 immun checkpoint inhibitor Durvalumab med TLR-3 agonist Rintatolimod hos patienter med metastatisk pancreas ductal adenocarcinom for behandlingseffektivitet (DURIPANC)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk (Bethesda 5 eller 6) bekræftet metastatisk bugspytkirtelcancer, som indikeret af en sikker cytologi/histologirapport.
• Stabil sygdom i henhold til RECIST kriterier version 1.1 efter mindst 8 cyklusser med kemoterapi (FOLFIRINOX).
• Inklusion ≤ 6 uger efter ophør med FOLFIRINOX.
• En tilgængelig metastatisk læsion til histologisk vævsopsamling.
• SIII<900 (Systemisk immun-inflammationsindeks = ((absolut neutrofiltal * blodpladeantal) / absolut lymfocyttal)).
• CA 19,9 <1000kU/L.
• Alder ≥ 18 år ved studiestart.
• Kropsvægt >30 kg.
• WHO præstationsstatus på 0-1.
• Tilstrækkelig nyrefunktion (eGFR > 40 ml/min).
• Tilstrækkelige leverprøver (bilirubin ≤ 1,5 gange normalt; ALAT/ASAT ≤ 5 gange normalt).
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (WBC > 3,0 x 109/L, blodplader > 75 x 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L og hæmoglobin > 5,6 mmol/L.
• Effektive præventionsmetoder.
• Patienten skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. EU's databeskyttelsesdirektiv) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

• Child-Pugh Klassificering klasse B/C.
• Nuværende behandling med immunterapeutiske lægemidler.
• Tidligere malignitet (eksklusive ikke-melanom hudkræft, pancreas neuroendokrin tumor (pNET) <2 cm og gastrointestinal stromal tumor (GIST) <2 cm), medmindre der ikke er tegn på sygdom og diagnosticeret mere end 3 år før diagnosticering af bugspytkirtelkræft, eller med en forventet levetid på mere end 5 år fra optagelsesdatoen.
• Ondartet ascites eller pleural effusion.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
• En aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

A. Patienter med vitiligo eller alopeci; B. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning; C. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi; D. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen; E. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.

• Diagnose af immundefekt eller modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den planlagte første dosis af undersøgelsen. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: 1) Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion), 2) Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende og 3 ) Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 3 måneder.
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
• Modtagelse af sidste dosis kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet Hvis der ikke er indtruffet tilstrækkelig udvaskningstid pga. skemaet eller PK-egenskaberne for et middel, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem AstraZeneca og investigator.

• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

  • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
  • Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Historie om allogen organtransplantation.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
• Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV kontrast af hjernen før studiestart for at udelukke tilstedeværelsen af ​​hjernemetastaser.
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum).
• Kendt aktiv hepatitisinfektion, positivt hepatitis C virus (HCV) antistof, hepatitis B virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) eller HBV kerneantistof (anti-HBc), ved screening. Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​anti-HBc og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Juster ordlyden efter behov, og overvej at evaluere ved screening for undersøgelser med kendt hepatotoksicitet eller andre relevante krav.
• Kendt for at være testet positiv for humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis).
• Alvorlige samtidige systemiske lidelser, der ville kompromittere patientens sikkerhed eller hans/hendes evne til at fuldføre undersøgelsen efter investigatorens skøn.