Combinación del inhibidor del punto de control inmunitario anti-PD-L1 durvalumab con el agonista de TLR-3 rintatolimod en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático metastásico para la eficacia de la terapia (DURIPANC)

Criterios de inclusión:

• Histológica o citológicamente (Bethesda 5 o 6) cáncer de páncreas metastásico confirmado, según lo indicado por un informe citológico/histológico definitivo.
• Enfermedad estable según criterios RECIST versión 1.1 tras al menos 8 ciclos de quimioterapia (FOLFIRINOX).
• Inclusión ≤ 6 semanas después de suspender FOLFIRINOX.
• Una lesión metastásica accesible para la recolección de tejido histológico.
• SIII<900 (Índice de inflamación inmunológica sistémica = ((recuento absoluto de neutrófilos * recuento de plaquetas) / recuento absoluto de linfocitos)).
• CA 19.9 <1000kU/L.
• Edad ≥ 18 años al momento del ingreso al estudio.
• Peso corporal >30 kg.
• Estado funcional de la OMS de 0-1.
• Función renal adecuada (TFGe > 40 ml/min).
• Pruebas hepáticas adecuadas (bilirrubina ≤ 1,5 veces lo normal; ALAT/ASAT ≤ 5 veces lo normal).
• Función adecuada de la médula ósea (WBC > 3,0 x 109/L, plaquetas > 75 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 109/L y hemoglobina > 5,6 mmol/L.
• Métodos anticonceptivos efectivos.
• El paciente debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

Criterio de exclusión:

• Clasificación Child-Pugh grado B/C.
• Tratamiento actual con fármacos inmunoterapéuticos.
• Neoplasia maligna previa (excluyendo cáncer de piel no melanoma, tumor neuroendocrino pancreático (pNET) <2 cm y tumor del estroma gastrointestinal (GIST) <2 cm), a menos que no haya evidencia de enfermedad y se haya diagnosticado más de 3 años antes del diagnóstico de cáncer de páncreas, o con un esperanza de vida de más de 5 años desde la fecha de inclusión.
• Ascitis maligna o derrame pleural.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides u otros fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

A. Pacientes con vitíligo o alopecia; B. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal; C. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica; D. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio; E. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.

• Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis planificada del estudio. Las siguientes son excepciones a este criterio: 1) esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular), 2) corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente y 3 ) Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 3 meses.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido a el programa o las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca y el investigador.

• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
• Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes del ingreso al estudio para descartar la presencia de metástasis cerebral.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia).
• Infección de hepatitis activa conocida, anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg) o anticuerpo central del VHB (anti-HBc), en la selección. Los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anti HBc y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los participantes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Ajuste la redacción según sea necesario y considere evaluar en la selección para estudios con hepatotoxicidad conocida u otros requisitos relevantes.
• Se sabe que dio positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o infección tuberculosa activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, o prueba de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).
• Trastornos sistémicos concomitantes graves que comprometan la seguridad del paciente o su capacidad para completar el estudio, a criterio del investigador.