Kombinace anti-PD-L1 imunitního kontrolního inhibitoru durvalumabu s TLR-3 agonistou Rintatolimodem u pacientů s metastatickým duktálním adenokarcinomem pankreatu pro účinnost terapie (DURIPANC)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky (Bethesda 5 nebo 6) potvrzený metastatický karcinom pankreatu, jak je indikováno definitivní cytologickou/histologickou zprávou.
• Stabilní onemocnění podle kritérií RECIST verze 1.1 po minimálně 8 cyklech chemoterapie (FOLFIRINOX).
• Zařazení ≤ 6 týdnů po vysazení FOLFIRINOXU.
• Dostupná metastatická léze pro histologický odběr tkáně.
• SIII<900 (index systémového imunitního zánětu = ((absolutní počet neutrofilů * počet krevních destiček) / absolutní počet lymfocytů)).
• CA 19,9 <1000 kU/L.
• Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia.
• Tělesná hmotnost >30 kg.
• Stav výkonnosti WHO 0-1.
• Přiměřená funkce ledvin (eGFR > 40 ml/min).
• Adekvátní jaterní testy (bilirubin ≤ 1,5krát normální; ALT/ASAT ≤ 5krát normální).
• Přiměřená funkce kostní dřeně (WBC > 3,0 x 109/l, krevní destičky > 75 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l a hemoglobin > 5,6 mmol/l.
• Účinné metody antikoncepce.
• Pacient musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. směrnice Evropské unie o ochraně osobních údajů) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.

Kritéria vyloučení:

• Child-Pugh klasifikační stupeň B/C.
• Současná léčba imunoterapeutickými léky.
• Předchozí malignita (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, pankreatického neuroendokrinního tumoru (pNET) < 2 cm a gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST) < 2 cm), pokud nemá známky onemocnění a není diagnostikována více než 3 roky před diagnózou rakoviny slinivky břišní nebo očekávaná délka života delší než 5 let od data zařazení.
• Maligní ascites nebo pleurální výpotek.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

A. Pacienti s vitiligem nebo alopecií; B. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci; C. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu; D. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie; E. Pacienti s celiakií kontrolovaní samotnou dietou.

• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 14 dnů před plánovanou první dávkou studie. Výjimkami z tohoto kritéria jsou: 1) intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce), 2) systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu a 3 ) Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.
• Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 měsíců.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
• Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤ 28 dní před první dávkou hodnoceného léku Pokud nenastal dostatečný čas vymývání z důvodu schéma nebo PK vlastnosti činidla, bude vyžadována delší doba vymývání, jak bylo dohodnuto společností AstraZeneca a zkoušejícím.

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

  • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku, aby se vyloučila přítomnost mozkových metastáz.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut).
• Známá aktivní infekce hepatitidy, pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV), povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg) nebo jádrová protilátka HBV (anti-HBc) při screeningu. Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost anti HBc a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA. Podle potřeby upravte znění a zvažte vyhodnocení při screeningu studií se známou hepatotoxicitou nebo jinými relevantními požadavky.
• Je známo, že byl pozitivně testován na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo aktivní infekci tuberkulózy (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí).
• Závažné doprovodné systémové poruchy, které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo jeho/její schopnost dokončit studii, podle uvážení zkoušejícího.