赛妥珠单抗治疗复发性着床失败 (RIF) (CERTIFY)
赛妥珠单抗对不明原因复发性着床失败女性的疗效：双盲随机对照试验
复发性植入失败 (RIF) 被定义为移植三个优质胚胎后没有临床妊娠，高达 40% 的 IVF 夫妇会出现这种情况，且成功率较低。 超过 50% 的病例的原因仍无法解释。
与生育对照相比，不明原因的 RIF 中已描述了各种免疫异常变化（与免疫 T 细胞谱、促炎细胞因子水平相关），并且据估计，这种免疫异常可能发生在 50% 的不明原因 RIF 中。 先前关于类固醇或免疫球蛋白的一般免疫调节益处的数据是异质的，未能证明临床上显着的益处。 促炎细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）α参与子宫内膜免疫平衡的调节，与生育对照相比，RIF患者外周血和子宫内膜浓度升高。 2009 年，一项安慰剂对照试验研究表明，TNF-α 拮抗剂治疗使 13 名患有不明原因 RIF 的女性的活产率为 56%（对照组为 13%）。 由于缺乏母体和胎儿的耐受性数据，未对 TNF-α 拮抗剂进行进一步评估。 如今，1200 例妊娠发布的安全数据令人放心，允许在妊娠期间使用 TNF-α 拮抗剂 (www.lecrat.org)。 此外，TNF-α 拮抗剂赛妥珠单抗不会穿过胎盘屏障。
我们假设赛妥珠单抗可以提高患有不明原因 RIF 的女性的临床妊娠率，且安全性良好。
研究概览
详细说明
欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）联盟提出，根据2011年伊斯坦布尔共识，将复发性着床失败（RIF）定义为移植三个优质胚胎后未能获得临床妊娠。 尽管其患病率难以估计，但高达 40% 接受辅助生殖技术 (ART) 治疗的夫妇可能会出现 RIF。 经过广泛探索后，超过 50% 的 RIF 病例仍无法解释，该人群的临床妊娠率特别低，估计约为 15%。
子宫内膜环境在胚胎着床和早期胎盘发育中起着至关重要的作用。 在正常妊娠中，半同种异体胎儿的存活依赖于母体免疫耐受的诱导，以及调节性 T 细胞和 Th-2 抗炎特性。 多项研究表明，着床失败的女性免疫细胞和细胞因子表达失衡。 大多数研究分析外周血中的免疫细胞和细胞因子谱，而关于植入期间子宫内膜组织中的细胞和细胞因子谱的数据很少。 然而，高达 80% 的 RIF 病例中，免疫子宫内膜平衡可能会受到干扰。
肿瘤坏死因子（TNF）α与其他促炎细胞因子一起参与子宫内膜免疫平衡的调节。 RIF患者子宫内膜中TNF-α和TNF-α/白细胞介素(IL)-10比值升高，提示它们可能参与RIF的病理生理学过程。
迄今为止，尚无有效的治疗方法可以改善不明原因 RIF 的低临床妊娠率。 胚胎移植的反复失败和缺乏有效的治疗与不孕夫妇的心理困扰有关，并且由于体外受精（IVF）的高昂成本而引发了经济问题。
先前评估了一些具有免疫调节作用的治疗方法，例如类固醇。 然而，研究规模较小且涵盖异质人群，导致结果不确定。
我们的假设是，TNF-α 拮抗剂可能特别有用，可以阻止 TNF-α 诱导的过度免疫反应。
在一项安慰剂对照试验中，在 13 名不明原因着床失败的女性中，TNF-α 拮抗剂与 56% 的活产率相关，而对照组的这一比例为 13%。 然而，由于缺乏耐受性数据和担心先天性异常，这种治疗方法并未在该适应症中进行进一步评估。
关于 TNF-α 拮抗剂的安全性，我们现在拥有足够的数据，因为它们已广泛用于多种自身免疫和炎症疾病超过 15 年。 超过 1200 名接受 TNF-α 拮抗剂治疗炎症性疾病的女性提供了妊娠早期安全性的证据，法国国家药物相关影响中心 (www.lecrat.org) 允许在妊娠期间使用 TNF-α 拮抗剂，但妊娠晚期除外。 在TNF-α拮抗剂中，赛妥珠单抗具有不穿过胎盘屏障的特殊性，因此可以在怀孕期间使用，这就是为什么我们在本次试验中重点关注这种特殊药物。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Nathalie CHABBERT-BUFFET, Pr
- 电话号码：01 56 01 55 10
- 邮箱：nathalie.chabbert-buffet@aphp.fr
研究联系人备份
- 姓名：KOLANSKA Kamila, Dr
- 电话号码：01 56 01 68 69
- 邮箱：kamila.kolanska@aphp.fr
学习地点
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Paris、法国、75012
- 招聘中
- Saint-Antoine Hospital - APHP
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接触：
- MEKINIAN Arsène, Pr
- 电话号码：01 71 97 07 65
- 邮箱：arsene.mekinian@aphp.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18-40岁女性
- 特发性、男性或输卵管因素不孕症
- 不明原因的反复着床失败定义为至少移植 3 个优质胚胎后连续未能获得临床妊娠（伊斯坦布尔标准）
- 加入法国社会保障体系（受益人或法人）
- 知情并签署同意书
排除标准：
RIF 的已知原因如下：
- 父母遗传异常
- I 型和 II 型非妊娠糖尿病，
- 传染病
- 抗磷脂综合征
- 镰状细胞性贫血症
- 弥漫性子宫腺肌病
- 无冻融胚胎移植（FET）治疗禁忌症
与赛妥珠单抗相关：
- 对活性物质或任何赋形剂过敏
- 原发性或继发性免疫缺陷（有病史或当前处于活动状态）
- 活动性不受控制的感染
- 活动性结核病
- 心功能不全（中度至重度，纽约心脏协会 (NYHA) III/IV 级）
- 除经过充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌外的任何恶性肿瘤
- 基线前 4 周内或治疗同时接种活疫苗/减毒疫苗
- 血细胞减少症定义为血小板计数 < 100 × 109/L (100,000/mm3)、血红蛋白 < 85 g/L (8.5 g/dL; 5.3 mmol/L)、中性粒细胞绝对计数 < 2.0 × 109/L (2000/mm3) ，淋巴细胞计数<0.5×109/L（500/mm3）
- 肝细胞溶解（AST / ALT > 5 N）
- 肾功能不足，定义为血清肌酐超过 3 mg/dL 或肌酐清除率 20 ml/min 或更低
- 脱髓鞘神经系统疾病
与利福平和异烟肼 (RIFINAH®) 有关
- 对活性物质或任何赋形剂过敏
- 卟啉症
- 维生素 K 含量低导致血液凝固减少
- 肝细胞溶解（AST / ALT >5 N）
- 与比克替拉韦、考比司他、达卡他韦、达沙布韦、德拉马尼、格拉佐普韦/艾尔巴韦、利托那韦增强的蛋白酶抑制剂、艾沙康唑、雷迪帕韦、鲁拉西酮、米斯托林、奥比他韦/帕立普雷韦、吡喹酮、利匹韦林、索福斯布韦、维帕他韦、伏立康唑、voxilap联用雷维尔
- 急性肝炎、肝功能衰竭或慢性肝病
- 急性肾病
抗肺炎球菌疫苗接种 (Pneumovax®) 的禁忌症
- 对活性物质或任何赋形剂过敏
其他标准：
- 没有健康保险（包括 AME）
- 受监护或监管的对象
- 被司法或行政决定剥夺自由的对象
- 参加另一项干预研究或在先前研究结束时处于排除期。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：1
Certolizumab（CIMZIA®；TNF-α 拮抗剂）
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如果持续宫内妊娠，从胚胎移植前 5 周至妊娠 7 周，每月皮下注射 400mg 赛妥珠单抗（胚胎移植前 5 周和 1 周注射，胚胎移植后 3 周和 7 周注射），总共注射 4 次。
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安慰剂比较：2
安慰剂（0.9% 氯化钠溶液）
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从胚胎移植前 5 周至妊娠 7 周，每月皮下注射 0.9% 氯化钠（胚胎移植前 5 周和 1 周注射，胚胎移植后 3 周和 7 周注射），如果正在进行宫内妊娠，则总共注射 4 次。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床妊娠定义为超声扫描中出现心脏活动
大体时间：妊娠 5 周 +/- 6 天
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妊娠 5 周 +/- 6 天时超声扫描显示心脏活动
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妊娠 5 周 +/- 6 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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活产
大体时间：妊娠 22 至 40 周
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妊娠 22 至 40 周
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流产
大体时间：妊娠12周前
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流产定义为自然流产或妊娠停止
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妊娠12周前
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区分严重不良事件的所有不良事件
大体时间：完成学习后，最长 64 个月零 3 周
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感兴趣的不良事件有：
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完成学习后，最长 64 个月零 3 周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Arsene MEKINIAN, Pr、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- APHP200031
- 2021-005309-28 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
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IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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