Certolizumab w nawracających niepowodzeniach implantacji (RIF) (CERTIFY)

Konsorcjum Europejskiego Towarzystwa Rozrodu Człowieka i Embriologii (ESHRE) zaproponowało zdefiniowanie nawracającego niepowodzenia implantacji (RIF) jako nieuzyskania ciąży klinicznej po przeniesieniu trzech zarodków dobrej jakości zgodnie z konsensusem ze Stambułu z 2011 r. Chociaż jego rozpowszechnienie jest trudne do oszacowania, RIF może dotyczyć nawet 40% par poddawanych zabiegom technik wspomaganego rozrodu (ART). Ponad 50% przypadków RIF pozostaje niewyjaśnionych po szeroko zakrojonych badaniach, a odsetek ciąż klinicznych w tej populacji jest szczególnie niski, szacowany na około 15%.

Środowisko endometrium odgrywa kluczową rolę w implantacji zarodka i wczesnym rozwoju łożyska. W prawidłowej ciąży przeżycie półalogenicznego płodu zależy od indukcji matczynej tolerancji immunologicznej, z regulatorowymi limfocytami T i profilem przeciwzapalnym Th-2. Kilka badań wykazało nierównowagę komórek odpornościowych i ekspresję cytokin u kobiet z niepowodzeniem implantacji. Większość badań analizuje profil komórek odpornościowych i cytokin we krwi obwodowej, niewiele jest danych dotyczących profili komórek i cytokin w tkankach endometrium w okresie okołoimplantacyjnym. Jednak równowaga immunologiczna endometrium może być zaburzona nawet w 80% przypadków RIF.

Czynnik martwicy nowotworów (TNF) α wraz z innymi cytokinami prozapalnymi bierze udział w regulacji równowagi immunologicznej endometrium. Stosunek TNF-α i TNF-α/interleukina (IL)-10 jest podwyższony w endometrium pacjentek z RIF, co sugeruje, że mogą one być zaangażowane w fizjopatologię RIF.

Do tej pory nie ma skutecznego leczenia, które poprawiłoby niski kliniczny odsetek ciąż w niewyjaśnionym RIF. Powtarzające się niepowodzenia transferów zarodków i brak skutecznego leczenia wiążą się z cierpieniem psychicznym niepłodnych par i stwarzają problemy ekonomiczne ze względu na znaczny koszt zapłodnienia in vitro (IVF).

Wcześniej oceniano niektóre terapie o działaniu immunomodulującym, takie jak sterydy. Jednak badania były małe i obejmowały heterogeniczne populacje, co dało niejednoznaczne wyniki.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​antagoniści TNF-α mogą być szczególnie przydatni w blokowaniu nadmiernej odpowiedzi immunologicznej indukowanej przez TNF-α.

W pilotażowym badaniu kontrolowanym placebo, u 13 kobiet z niewyjaśnionym niepowodzeniem implantacji, antagoniści TNF-α wiązali się z 56% żywych urodzeń w porównaniu z 13% w grupie kontrolnej. Jednak to leczenie nie było dalej oceniane w tym wskazaniu z powodu braku danych dotyczących tolerancji i obawy przed wadami wrodzonymi.

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo antagonistów TNF-α, dysponujemy obecnie wystarczającymi danymi, ponieważ od ponad 15 lat są one szeroko stosowane w kilku chorobach autoimmunologicznych i zapalnych. Ponad 1200 kobiet leczonych antagonistami TNF-α z powodu choroby zapalnej dostarczyło dowodów na ich bezpieczeństwo we wczesnej ciąży, a francuskie krajowe centrum ds. skutków związanych z narkotykami (www.lecrat.org) dopuszcza stosowanie antagonistów TNF-α w czasie ciąży, z wyjątkiem III trymestru. Spośród antagonistów TNF-α certolizumab ma tę właściwość, że nie przenika przez barierę łożyskową, a zatem może być stosowany w czasie ciąży. Z tego powodu skupiliśmy się na tym konkretnym leku w tym badaniu.