Certolizumab en fallo de implantación recurrente (RIF) (CERTIFY)

El consorcio de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE) ha propuesto definir el fallo recurrente de implantación (RIF) como la imposibilidad de obtener un embarazo clínico tras la transferencia de tres embriones de buena calidad según el consenso de Estambul de 2011. Aunque su prevalencia es difícil de estimar, la RIF podría afectar hasta al 40% de las parejas que se someten a tratamientos de tecnología de reproducción asistida (TRA). Más del 50 % de los casos de RIF permanecen sin explicación después de una exploración extensa y la tasa de embarazo clínico en esta población es particularmente baja, estimada en alrededor del 15 %.

El entorno endometrial juega un papel crucial en la implantación del embrión y el desarrollo prematuro de la placenta. En el embarazo normal, la supervivencia del feto semi-alogénico depende de la inducción de tolerancia inmunológica materna, con células T reguladoras y perfil antiinflamatorio Th-2. Varios estudios muestran un desequilibrio de las células inmunitarias y la expresión de citoquinas en mujeres con falla de implantación. La mayoría de los estudios analizan el perfil de células inmunes y citoquinas en sangre periférica, con pocos datos sobre perfiles de células y citoquinas en tejidos endometriales durante el período periimplantacional. Sin embargo, el equilibrio endometrial inmunitario podría verse alterado hasta en un 80 % de los casos de RIF.

El Factor de Necrosis Tumoral (TNF) α, junto con otras citocinas proinflamatorias, participa en la regulación del equilibrio inmunológico del endometrio. La relación TNF-α y TNF-α/interleucina (IL)-10 está aumentada en el endometrio de pacientes con RIF, lo que sugiere que podrían estar involucradas en la fisiopatología de la RIF.

Hasta la fecha no existe un tratamiento eficaz para mejorar la baja tasa de embarazo clínico en la RIF inexplicable. El fracaso repetido de las transferencias de embriones y la falta de un tratamiento eficaz se asocian con malestar psicológico en parejas infértiles y plantea problemas económicos por el importante coste de la fecundación in vitro (FIV).

Previamente se evaluaron algunos tratamientos con efecto inmunomodulador, como los esteroides. Sin embargo, los estudios fueron pequeños e incluyeron poblaciones heterogéneas, lo que dio lugar a resultados no concluyentes.

Nuestra hipótesis es que los antagonistas de TNF-α pueden ser particularmente útiles al bloquear la respuesta inmune excesiva inducida por TNF-α.

En un estudio piloto controlado con placebo, los antagonistas del TNF-α se asociaron con un 56 % de nacidos vivos frente a un 13 % en los controles, en 13 mujeres con falla de implantación inexplicable. Sin embargo, este tratamiento no se evaluó más en esta indicación debido a la falta de datos de tolerancia y al temor a las anomalías congénitas.

Con respecto a la seguridad de los antagonistas del TNF-α, ahora tenemos datos suficientes, ya que se usan ampliamente desde hace más de 15 años en varias enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Más de 1200 mujeres tratadas con antagonistas del TNF-α por una enfermedad inflamatoria han proporcionado evidencia de su seguridad en el embarazo temprano y el centro nacional francés de efectos relacionados con las drogas (www.lecrat.org) permite el uso de antagonistas del TNF-α durante el embarazo, excepto durante el tercer trimestre. Entre los antagonistas del TNF-α, el certolizumab tiene la particularidad de no atravesar la barrera placentaria y, por lo tanto, puede usarse durante el embarazo. Es por eso que nos enfocamos en este fármaco en particular para este ensayo.