Certolizumab bei rezidivierendem Implantationsversagen (RIF) (CERTIFY)

Das Konsortium der Europäischen Gesellschaft für Humanreproduktion und Embryologie (ESHRE) hat gemäß dem Istanbuler Konsens von 2011 vorgeschlagen, rezidivierendes Implantationsversagen (Recurrent Implantation Failure, RIF) als das Scheitern einer klinischen Schwangerschaft nach dem Transfer von drei qualitativ hochwertigen Embryonen zu definieren. Obwohl die Prävalenz schwer abzuschätzen ist, könnte RIF bis zu 40 % der Paare betreffen, die sich einer Behandlung mit assistierter Reproduktionstechnik (ART) unterziehen. Mehr als 50 % der RIF-Fälle bleiben nach umfassender Untersuchung ungeklärt, und die klinische Schwangerschaftsrate ist in dieser Population besonders niedrig und wird auf etwa 15 % geschätzt.

Die Umgebung des Endometriums spielt eine entscheidende Rolle bei der Einnistung des Embryos und der frühen Plazentaentwicklung. In einer normalen Schwangerschaft hängt das Überleben des semi-allogenen Fötus von der Induktion einer mütterlichen Immuntoleranz mit regulatorischen T-Zellen und einem entzündungshemmenden Th-2-Profil ab. Mehrere Studien zeigen ein Ungleichgewicht zwischen Immunzellen und Zytokinexpression bei Frauen mit Implantationsversagen. Die meisten Studien analysieren das Profil von Immunzellen und Zytokinen im peripheren Blut, wobei nur wenige Daten zu Zell- und Zytokinprofilen in Endometriumgeweben während der Periimplantationsphase vorliegen. Allerdings könnte das Immunsystem-Endometrium-Gleichgewicht in bis zu 80 % der RIF-Fälle gestört sein.

Der Tumornekrosefaktor (TNF) α ist zusammen mit anderen entzündungsfördernden Zytokinen an der Regulierung des Immungleichgewichts des Endometriums beteiligt. Das Verhältnis von TNF-α und TNF-α/Interleukin (IL)-10 ist im Endometrium von RIF-Patienten erhöht, was darauf hindeutet, dass sie an der Physiopathologie von RIF beteiligt sein könnten.

Bisher gibt es keine wirksame Behandlung zur Verbesserung der niedrigen klinischen Schwangerschaftsrate bei ungeklärtem RIF. Das wiederholte Scheitern von Embryotransfers und das Fehlen einer wirksamen Behandlung sind bei unfruchtbaren Paaren mit psychischen Belastungen verbunden und werfen aufgrund der hohen Kosten der In-vitro-Fertilisation (IVF) wirtschaftliche Probleme auf.

Einige Behandlungen mit immunmodulatorischer Wirkung, wie etwa Steroide, wurden bereits zuvor evaluiert. Allerdings waren die Studien klein und umfassten heterogene Populationen, was zu nicht schlüssigen Ergebnissen führte.

Unsere Hypothese ist, dass TNF-α-Antagonisten besonders nützlich sein könnten, indem sie die durch TNF-α induzierte übermäßige Immunantwort blockieren.

In einer placebokontrollierten Pilotstudie waren TNF-α-Antagonisten bei 56 % der Lebendgeburten im Vergleich zu 13 % bei den Kontrollpersonen bei 13 Frauen mit ungeklärtem Implantationsversagen assoziiert. Allerdings wurde diese Behandlung in dieser Indikation aufgrund fehlender Verträglichkeitsdaten und der Angst vor angeborenen Anomalien nicht weiter evaluiert.

Bezüglich der Sicherheit von TNF-α-Antagonisten liegen uns inzwischen ausreichende Daten vor, da sie seit mehr als 15 Jahren in großem Umfang bei verschiedenen Autoimmun- und Entzündungserkrankungen eingesetzt werden. Mehr als 1200 Frauen, die wegen einer entzündlichen Erkrankung mit TNF-α-Antagonisten behandelt wurden, haben ihre Sicherheit in der Frühschwangerschaft nachgewiesen und dem französischen nationalen Zentrum für Arzneimittelwirkungen vorgelegt (www.lecrat.org). erlaubt die Verwendung von TNF-α-Antagonisten während der Schwangerschaft, außer im dritten Trimester. Unter den TNF-α-Antagonisten hat Certolizumab die Besonderheit, dass es die Plazentaschranke nicht passiert und daher während der Schwangerschaft eingesetzt werden kann. Aus diesem Grund konzentrieren wir uns in dieser Studie auf dieses spezielle Medikament.