Certolizumab vid återkommande implantationsfel (RIF) (CERTIFY)

Konsortiet European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) har föreslagit att definiera återkommande implantationsfel (RIF) som misslyckandet med att erhålla en klinisk graviditet efter överföringen av tre embryon av god kvalitet enligt Istanbuls konsensus 2011. Även om prevalensen är svår att uppskatta, kan RIF beröra upp till 40 % av par som genomgår behandlingar med assisterad reproduktionsteknologi (ART). Mer än 50 % av RIF-fallen förblir oförklarade efter omfattande undersökningar och den kliniska graviditetsfrekvensen i denna population är särskilt låg, uppskattad till cirka 15 %.

Endometriemiljö spelar en avgörande roll vid embryoimplantation och tidig placentautveckling. Under normal graviditet är överlevnaden för det semi-allogena fostret beroende av induktion av moderns immuntolerans, med regulatoriska T-celler och Th-2 antiinflammatorisk profil. Flera studier visar en felaktig balans mellan immunceller och cytokinuttryck hos kvinnor med implantationssvikt. De flesta studier analyserar immunceller och cytokinprofiler i perifert blod, med få data om celler och cytokinprofiler i endometrievävnader under periimplantationsperioden. Emellertid kan den immuna endometriebalansen störas i upp till 80 % av RIF-fallen.

Tumörnekrosfaktor (TNF) α, tillsammans med andra pro-inflammatoriska cytokiner, deltar i regleringen av endometriets immunbalans. Förhållandet TNF-α och TNF-α/interleukin (IL)-10 är ökat i endometrium hos RIF-patienter, vilket tyder på att de kan vara involverade i fysiopatologi av RIF.

Hittills finns det ingen effektiv behandling för att förbättra den låga kliniska graviditetsfrekvensen vid oförklarad RIF. Det upprepade misslyckandet med embryonöverföringar och bristen på effektiv behandling är förknippade med psykologisk besvär hos infertila par och väcker ekonomiska problem på grund av den stora kostnaden för provrörsbefruktning (IVF).

Vissa behandlingar med immunmodulerande effekt, såsom steroider, har tidigare utvärderats. Studier var dock små och inkluderade heterogena populationer, vilket resulterade i ofullständiga resultat.

Vår hypotes är att TNF-a-antagonister kan vara särskilt användbara genom att blockera TNF-a-inducerat överdrivet immunsvar.

I en placebokontrollerad pilotstudie associerades TNF-α-antagonister med 56 % levande födda barn jämfört med 13 % i kontroller hos 13 kvinnor med oförklarlig implantationssvikt. Denna behandling utvärderades dock inte ytterligare i denna indikation på grund av bristen på toleransdata och rädslan för medfödda abnormiteter.

När det gäller säkerheten för TNF-α-antagonister har vi nu tillräckliga data eftersom de har använts i stor utsträckning sedan mer än 15 år i flera autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar. Mer än 1200 kvinnor som behandlats med TNF-α-antagonister för en inflammatorisk sjukdom har visat sin säkerhet under tidig graviditet och det franska nationella centrumet för läkemedelsrelaterade effekter (www.lecrat.org) tillåter användning av TNF-α-antagonister under graviditet, förutom under tredje trimestern. Bland TNF-α-antagonister har certolizumab den speciella egenskapen att inte passera placentabarriären och kan därför användas under graviditet. Det är därför vi fokuserar på just detta läkemedel för denna prövning.