Certolizumab ved tilbagevendende implantationsfejl (RIF) (CERTIFY)

European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE)-konsortiet har foreslået at definere recidiverende implantationsfejl (RIF) som manglende opnåelse af en klinisk graviditet efter overførsel af tre embryoner af god kvalitet i henhold til Istanbul-konsensus 2011. Selvom dets udbredelse er vanskelig at estimere, kan RIF angå op til 40 % af par, der gennemgår behandlinger med assisteret reproduktionsteknologi (ART). Mere end 50 % af RIF-tilfældene forbliver uforklarlige efter omfattende udforskning, og den kliniske graviditetsrate i denne population er særlig lav, anslået til omkring 15 %.

Endometriemiljøet spiller en afgørende rolle i embryoimplantation og tidlig placentaudvikling. I normal graviditet er overlevelsen af ​​det semi-allogene foster afhængig af induktion af maternel immuntolerance med regulatoriske T-celler og Th-2 anti-inflammatorisk profil. Adskillige undersøgelser viser en misbalance af immunceller og cytokinekspression hos kvinder med implantationsfejl. De fleste undersøgelser analyserer immunceller og cytokinprofiler i perifert blod med få data om celler og cytokinprofiler i endometrievæv i periimplantationsperioden. Imidlertid kan den immune endometriebalance blive forstyrret i op til 80 % af RIF-tilfældene.

Tumor Necrosis Factor (TNF) α deltager sammen med andre pro-inflammatoriske cytokiner i reguleringen af ​​endometriets immunbalance. TNF-α og TNF-α/interleukin (IL)-10-forhold øges i endometriet hos RIF-patienter, hvilket tyder på, at de kunne være involveret i fysiopatologi af RIF.

Til dato er der ingen effektiv behandling til at forbedre den lave kliniske graviditetsrate ved uforklarlig RIF. Den gentagne svigt af embryooverførsel og manglen på effektiv behandling er forbundet med psykologisk lidelse hos infertile par og rejser økonomiske problemer på grund af de store omkostninger ved in vitro fertilisering (IVF).

Nogle behandlinger med immunmodulerende virkning, såsom steroider, er tidligere blevet evalueret. Undersøgelser var dog små og omfattede heterogene populationer, hvilket resulterede i inkonklusive resultater.

Vores hypotese er, at TNF-a-antagonister kan være særligt nyttige ved at blokere TNF-a-induceret overdreven immunrespons.

I en placebokontrolleret pilotundersøgelse var TNF-α-antagonister forbundet med 56 % levendefødte mod 13 % i kontrollerne hos 13 kvinder med uforklarlig implantationsfejl. Denne behandling blev dog ikke yderligere evalueret i denne indikation på grund af manglen på tolerancedata og frygten for medfødte abnormiteter.

Med hensyn til sikkerheden af ​​TNF-α-antagonister har vi nu tilstrækkelige data, da de har været meget brugt i mere end 15 år i adskillige autoimmune og inflammatoriske sygdomme. Mere end 1200 kvinder behandlet med TNF-α-antagonister for en inflammatorisk sygdom har bevist deres sikkerhed i tidlig graviditet og det franske nationale center for lægemiddelrelaterede virkninger (www.lecrat.org) tillader brugen af ​​TNF-α-antagonister under graviditet, undtagen i tredje trimester. Blandt TNF-α-antagonister har certolizumab den særlige egenskab, at den ikke krydser placentabarrieren og kan derfor bruges under graviditet. Det er derfor, vi fokuserer på dette særlige lægemiddel i dette forsøg.