Certolizumab ved tilbakevendende implantasjonssvikt (RIF) (CERTIFY)

European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE)-konsortiet har foreslått å definere tilbakevendende implantasjonssvikt (RIF) som unnlatelse av å oppnå en klinisk graviditet etter overføring av tre embryoer av god kvalitet i henhold til Istanbul-konsensus 2011. Selv om prevalensen er vanskelig å estimere, kan RIF angå opptil 40 % av par som gjennomgår behandling med assistert reproduksjonsteknologi (ART). Mer enn 50 % av RIF-tilfellene forblir uforklarlige etter omfattende undersøkelser og klinisk graviditetsrate i denne populasjonen er spesielt lav, anslått til rundt 15 %.

Endometriemiljøet spiller en avgjørende rolle i embryoimplantasjon og tidlig utvikling av placenta. Ved normal graviditet er overlevelsen til det semi-allogene fosteret avhengig av induksjon av mors immuntoleranse, med regulatoriske T-celler og Th-2 anti-inflammatorisk profil. Flere studier viser en feilbalanse av immunceller og cytokinekspresjon hos kvinner med implantasjonssvikt. De fleste studier analyserer immunceller og cytokinprofiler i perifert blod, med få data om celler og cytokinprofiler i endometrievev under periimplantasjonsperioden. Imidlertid kan den immune endometriebalansen bli forstyrret i opptil 80 % av RIF-tilfellene.

Tumor Necrosis Factor (TNF) α, sammen med andre pro-inflammatoriske cytokiner, deltar i reguleringen av immunbalansen i endometrium. TNF-α og TNF-α/interleukin (IL)-10-forhold øker i endometriet til RIF-pasienter, noe som antyder at de kan være involvert i fysiopatologi av RIF.

Til dags dato finnes det ingen effektiv behandling for å forbedre den lave kliniske graviditetsraten ved uforklarlig RIF. Gjentatte svikt i embryooverføringer og mangelen på effektiv behandling er assosiert med psykiske plager hos infertile par og reiser økonomiske problemer på grunn av de store kostnadene ved in vitro fertilisering (IVF).

Noen behandlinger med immunmodulerende effekt, som steroider, ble tidligere evaluert. Studier var imidlertid små og inkluderte heterogene populasjoner, noe som resulterte i usikre resultater.

Vår hypotese er at TNF-α-antagonister kan være spesielt nyttige ved å blokkere TNF-α-indusert overdreven immunrespons.

I en placebokontrollert pilotstudie var TNF-α-antagonister assosiert med 56 % levendefødte mot 13 % i kontrollgruppen, hos 13 kvinner med uforklarlig implantasjonssvikt. Imidlertid ble denne behandlingen ikke videre evaluert i denne indikasjonen på grunn av mangelen på toleransedata og frykten for medfødte abnormiteter.

Når det gjelder sikkerheten til TNF-α-antagonister, har vi nå tilstrekkelige data da de har vært mye brukt siden mer enn 15 år i flere autoimmune og inflammatoriske sykdommer. Mer enn 1200 kvinner behandlet med TNF-α-antagonister for en inflammatorisk sykdom har gitt bevis på deres sikkerhet tidlig i svangerskapet og det franske nasjonale senteret for legemiddelrelaterte effekter (www.lecrat.org) tillater bruk av TNF-α-antagonister under graviditet, bortsett fra i tredje trimester. Blant TNF-α-antagonister har certolizumab den spesielle egenskapen at de ikke krysser placentabarrieren og kan derfor brukes under graviditet. Dette er grunnen til at vi fokuserer på dette spesielle stoffet i denne studien.