Цертолизумаб при рецидивирующей неудаче имплантации (RIF) (CERTIFY)

Консорциум Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) предложил определить рецидивирующую неудачу имплантации (RIF) как отсутствие клинической беременности после переноса трех эмбрионов хорошего качества в соответствии со Стамбульским консенсусом 2011 года. Хотя его распространенность трудно оценить, RIF может касаться до 40% пар, проходящих лечение с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Более 50% случаев РИФ остаются необъяснимыми после обширных исследований, и частота клинической беременности в этой популяции особенно низка, по оценкам, около 15%.

Эндометриальная среда играет решающую роль в имплантации эмбриона и раннем развитии плаценты. При нормальной беременности выживание полуаллогенного плода зависит от индукции материнской иммунной толерантности с регуляторными Т-клетками и противовоспалительным профилем Th-2. Несколько исследований показывают дисбаланс экспрессии иммунных клеток и цитокинов у женщин с неудачей имплантации. Большинство исследований анализируют профиль иммунных клеток и цитокинов в периферической крови, при этом мало данных о профилях клеток и цитокинов в тканях эндометрия в периимплантационном периоде. Однако иммунный баланс эндометрия может быть нарушен до 80% случаев РИФ.

Фактор некроза опухоли (TNF) α вместе с другими провоспалительными цитокинами участвует в регуляции иммунного баланса эндометрия. ФНО-α и отношение ФНО-α/интерлейкин (ИЛ)-10 повышены в эндометрии пациенток с РИФ, что позволяет предположить, что они могут быть вовлечены в физиопатологию РИФ.

На сегодняшний день не существует эффективного лечения для улучшения низкой клинической частоты наступления беременности при необъяснимой РИФ. Неоднократные неудачи переноса эмбрионов и отсутствие эффективного лечения связаны с психологическим дистрессом у бесплодных пар и поднимают экономические проблемы из-за высокой стоимости экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Некоторые виды лечения с иммуномодулирующим эффектом, такие как стероиды, оценивались ранее. Однако исследования были небольшими и включали гетерогенные популяции, что приводило к неубедительным результатам.

Наша гипотеза состоит в том, что антагонисты TNF-α могут быть особенно полезными, блокируя вызванный TNF-α чрезмерный иммунный ответ.

В пилотном плацебо-контролируемом исследовании антагонисты TNF-α были связаны с 56% живорождений по сравнению с 13% в контрольной группе у 13 женщин с необъяснимой неудачей имплантации. Тем не менее, это лечение не было дополнительно оценено по этому показанию из-за отсутствия данных о переносимости и опасений врожденных аномалий.

Что касается безопасности антагонистов TNF-α, у нас теперь есть достаточно данных, поскольку они широко используются уже более 15 лет при некоторых аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. Более 1200 женщин, получавших антагонисты ФНО-α по поводу воспалительного заболевания, предоставили доказательства их безопасности на ранних сроках беременности, и Французский национальный центр лекарственных эффектов (www.lecrat.org) позволяет использовать антагонисты ФНО-α во время беременности, за исключением третьего триместра. Среди антагонистов TNF-α цертолизумаб отличается тем, что не проникает через плацентарный барьер, и поэтому может использоваться во время беременности. Вот почему мы сосредоточимся на этом конкретном препарате в этом исследовании.