- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT05930613
Certolizumab dans l'échec d'implantation récurrent (RIF) (CERTIFY)
Efficacité du certolizumab chez les femmes présentant un échec d'implantation récurrent inexpliqué : un essai contrôlé randomisé en double aveugle
L'échec d'implantation récurrent (RIF), défini comme l'absence de grossesse clinique après le transfert de trois embryons de bonne qualité, concerne jusqu'à 40 % des couples FIV et est associé à un faible taux de réussite. Les causes restent inexpliquées dans plus de 50% des cas.
Divers changements dysimmunitaires (liés aux profils des cellules T immunitaires, aux niveaux de cytokines pro-inflammatoires) ont été décrits dans les RIF inexpliqués par rapport aux témoins fertiles, et il a été estimé qu'une telle dysimmunité peut survenir dans 50 % des RIF inexpliqués. Les données antérieures sur le bénéfice de la modulation immunitaire générale par les stéroïdes ou les immunoglobulines sont hétérogènes et n'ont pas réussi à démontrer un bénéfice cliniquement significatif. La cytokine pro-inflammatoire Tumor Necrosis Factor (TNF) α participe à la régulation de l'équilibre immunitaire de l'endomètre, ses concentrations sanguines périphériques et endométriales sont augmentées chez les patientes RIF par rapport aux témoins fertiles. En 2009, une étude pilote contrôlée par placebo a montré qu'un traitement par anti-TNF-α permettait un taux de naissances vivantes de 56 % (contre 13 % chez les témoins) chez 13 femmes présentant une RIF inexpliquée. En raison du manque de données sur la tolérance maternelle et fœtale, les antagonistes du TNF-α n'ont pas été évalués plus avant. Aujourd'hui, les données de sécurité issues de 1200 grossesses sont rassurantes permettant l'utilisation des anti-TNF-α pendant la grossesse (www.lecrat.org). De plus, le certolizumab, un antagoniste du TNF-α, ne traverse pas la barrière placentaire.
Nous émettons l'hypothèse que le certolizumab pourrait améliorer les taux de grossesse clinique chez les femmes présentant un RIF inexpliqué avec un bon profil d'innocuité.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le consortium de la Société européenne de reproduction humaine et d'embryologie (ESHRE) a proposé de définir l'échec d'implantation récurrent (RIF) comme l'échec à obtenir une grossesse clinique après le transfert de trois embryons de bonne qualité selon le consensus d'Istanbul 2011. Bien que sa prévalence soit difficile à estimer, la RIF pourrait concerner jusqu'à 40% des couples sous traitements de procréation médicalement assistée (PMA). Plus de 50% des cas de RIF restent inexpliqués après une exploration approfondie et le taux de grossesse clinique dans cette population est particulièrement faible, estimé à environ 15%.
L'environnement endométrial joue un rôle crucial dans l'implantation de l'embryon et le développement placentaire précoce. Dans une grossesse normale, la survie du fœtus semi-allogénique dépend de l'induction d'une tolérance immunitaire maternelle, avec des cellules T régulatrices et un profil anti-inflammatoire Th-2. Plusieurs études montrent un déséquilibre de l'expression des cellules immunitaires et des cytokines chez les femmes en échec d'implantation. La plupart des études analysent le profil des cellules immunitaires et des cytokines dans le sang périphérique, avec peu de données sur les profils des cellules et des cytokines dans les tissus endométriaux pendant la période péri-implantatoire. Cependant, l'équilibre immunitaire de l'endomètre pourrait être perturbé dans jusqu'à 80 % des cas de RIF.
Le facteur de nécrose tumorale (TNF) α, avec d'autres cytokines pro-inflammatoires, participe à la régulation de l'équilibre immunitaire de l'endomètre. Les rapports TNF-α et TNF-α / interleukine (IL)-10 sont augmentés dans l'endomètre des patients RIF, ce qui suggère qu'ils pourraient être impliqués dans la physiopathologie du RIF.
À ce jour, il n'existe aucun traitement efficace pour améliorer le faible taux de grossesses cliniques dans les RIF inexpliquées. L'échec répété des transferts d'embryons et l'absence de traitement efficace sont associés à une détresse psychologique chez les couples infertiles et posent des problèmes économiques en raison du coût important de la fécondation in vitro (FIV).
Certains traitements à effet immunomodulateur, comme les stéroïdes, ont été préalablement évalués. Cependant, les études étaient de petite taille et incluaient des populations hétérogènes, ce qui a donné des résultats non concluants.
Notre hypothèse est que les antagonistes du TNF-α peuvent être particulièrement utiles en bloquant la réponse immunitaire excessive induite par le TNF-α.
Dans une étude pilote contrôlée par placebo, les antagonistes du TNF-α ont été associés à 56 % de naissances vivantes contre 13 % chez les témoins, chez 13 femmes présentant un échec d'implantation inexpliqué. Cependant, ce traitement n'a pas été davantage évalué dans cette indication en raison du manque de données de tolérance et de la crainte d'anomalies congénitales.
Concernant la sécurité des anti-TNF-α, nous disposons désormais de données suffisantes car ils sont largement utilisés depuis plus de 15 ans dans plusieurs maladies auto-immunes et inflammatoires. Plus de 1200 femmes traitées par anti-TNF-α pour une maladie inflammatoire ont apporté la preuve de leur innocuité en début de grossesse et le Centre National des Effets des Médicaments (www.lecrat.org) permet l'utilisation d'antagonistes du TNF-α pendant la grossesse, sauf pendant le troisième trimestre. Parmi les anti-TNF-α, le certolizumab a la particularité de ne pas traverser la barrière placentaire et peut donc être utilisé pendant la grossesse, c'est pourquoi nous nous concentrons sur ce médicament particulier pour cet essai.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Nathalie CHABBERT-BUFFET, Pr
- Numéro de téléphone: 01 56 01 55 10
- E-mail: nathalie.chabbert-buffet@aphp.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: KOLANSKA Kamila, Dr
- Numéro de téléphone: 01 56 01 68 69
- E-mail: kamila.kolanska@aphp.fr
Lieux d'étude
-
-
-
Paris, France, 75012
- Recrutement
- Saint-Antoine Hospital - APHP
-
Contact:
- MEKINIAN Arsène, Pr
- Numéro de téléphone: 01 71 97 07 65
- E-mail: arsene.mekinian@aphp.fr
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Femmes âgées de 18 à 40 ans
- Infertilité idiopathique, masculine ou tubaire
- Échec d'implantation récurrent inexpliqué défini comme un échec consécutif à obtenir une grossesse clinique après au moins des transferts de 3 embryons de bonne qualité (critères d'Istanbul)
- Affiliation à un régime français de sécurité sociale (bénéficiaire ou légal)
- Consentement éclairé et signé
Critère d'exclusion:
Cause connue de RIF parmi les suivantes :
- Anomalies parentales génétiques
- Diabète sucré non gestationnel de type I et II,
- Maladie infectieuse
- Syndrome des antiphospholipides
- Drépanocytose
- Adénomyose diffuse
- Aucune contre-indication au traitement de transfert d'embryons par congélation-décongélation (FET)
Lié au certolizumab :
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients
- Immunodéficience primaire ou secondaire (antécédents ou actuellement actif)
- Infection active non contrôlée
- Tuberculose active
- Insuffisance cardiaque (modérée à sévère, classes III/IV de la New York Heart Association (NYHA))
- Toute tumeur maligne à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité
- Immunisation avec un vaccin vivant/ atténué dans les 4 semaines précédant la ligne de base ou simultanément avec le traitement
- Cytopénie définie par une numération plaquettaire < 100 × 109/L (100 000/mm3), hémoglobine < 85 g/L (8,5 g/dL ; 5,3 mmol/L), numération absolue des neutrophiles < 2,0 × 109/L (2000/mm3) , nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/L (500/mm3)
- Cytolyse hépatique (AST/ALT > 5 N)
- Fonction rénale insuffisante, telle que définie par une créatinine sérique de plus de 3 mg/dL ou une clairance de la créatinine de 20 ml/min ou moins
- Maladie neurologique démyélinisante
Lié à la rifampicine et à l'isoniazide (RIFINAH®)
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients
- Porphyrie
- Diminution de la coagulation sanguine due à une faible teneur en vitamine K
- Cytolyse hépatique (AST / ALT > 5 N)
- Association avec le bictégravir, le cobicistat, le daclatasvir, le dasabuvir, le delamanide, le grazoprévir/elbasvir, les inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir, l'isavuconazole, le lédipasvir, la lurasidone, la midostaurine, l'ombitasvir/paritaprévir, le praziquantel, la rilpivirine, le sofosbuvir, le velpatasvir, le voriconazole, le voxilaprévir
- Hépatite aiguë, insuffisance hépatique ou maladie hépatique chronique
- Néphropathie aiguë
Contre-indication à la vaccination anti-pneumococcique (Pneumovax®)
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients
Autres critères :
- Absence d'assurance maladie (dont AME)
- Sujet sous tutelle ou curatelle
- Sujet privé de liberté par décision judiciaire ou administrative
- Participation à une autre étude interventionnelle ou être en période d'exclusion à la fin d'une étude précédente.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 1
Certolizumab (CIMZIA® ; antagoniste du TNF-α)
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400 mg de certolizumab injectés par voie sous-cutanée mensuellement à partir de 5 semaines avant le transfert d'embryon jusqu'à 7 semaines de gestation (injections à 5 et 1 semaine avant le transfert d'embryon, 3 et 7 semaines après le transfert d'embryon) pour un total de 4 injections en cas de grossesse intra-utérine en cours.
|
Comparateur placebo: 2
Placebo (solution NaCl 0,9 %)
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NaCl 0,9% injecté par voie sous-cutanée mensuellement à partir de 5 semaines avant le transfert d'embryon jusqu'à 7 semaines de gestation (injections à 5 et 1 semaine avant le transfert d'embryon, 3 et 7 semaines après le transfert d'embryon) pour un total de 4 injections en cas de grossesse intra-utérine en cours .
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Grossesse clinique définie comme la présence d'une activité cardiaque à l'échographie
Délai: 5 semaines +/- 6 jours de gestation
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Présence d'activité cardiaque à l'échographie à 5 semaines +/- 6 jours de gestation
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5 semaines +/- 6 jours de gestation
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Naissance vivante
Délai: 22 à 40 semaines de gestation
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22 à 40 semaines de gestation
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|
Fausse-couche
Délai: Avant 12 semaines de gestation
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Fausse couche définie comme un avortement spontané ou un arrêt de grossesse
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Avant 12 semaines de gestation
|
Tous les événements indésirables distinguant les événements indésirables graves
Délai: Jusqu'à la fin des études, un maximum de 64 mois et 3 semaines
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Les événements indésirables d'intérêt sont :
|
Jusqu'à la fin des études, un maximum de 64 mois et 3 semaines
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Arsene MEKINIAN, Pr, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP200031
- 2021-005309-28 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Les démarches menées auprès de la Commission nationale de l'informatique et des libertés (CNIL) ne prévoient pas la transmission de la base de données, pas plus que les documents d'information et de consentement signés par les patients.
La consultation par le comité de rédaction ou les chercheurs intéressés des données individuelles des participants qui sous-tendent les résultats rapportés dans l'article après désidentification peut néanmoins être envisagée, sous réserve de la détermination préalable des modalités de cette consultation et dans le respect du respect de la réglementation applicable.
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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