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Certolizumab dans l'échec d'implantation récurrent (RIF) (CERTIFY)

8 décembre 2023 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Efficacité du certolizumab chez les femmes présentant un échec d'implantation récurrent inexpliqué : un essai contrôlé randomisé en double aveugle

L'échec d'implantation récurrent (RIF), défini comme l'absence de grossesse clinique après le transfert de trois embryons de bonne qualité, concerne jusqu'à 40 % des couples FIV et est associé à un faible taux de réussite. Les causes restent inexpliquées dans plus de 50% des cas.

Divers changements dysimmunitaires (liés aux profils des cellules T immunitaires, aux niveaux de cytokines pro-inflammatoires) ont été décrits dans les RIF inexpliqués par rapport aux témoins fertiles, et il a été estimé qu'une telle dysimmunité peut survenir dans 50 % des RIF inexpliqués. Les données antérieures sur le bénéfice de la modulation immunitaire générale par les stéroïdes ou les immunoglobulines sont hétérogènes et n'ont pas réussi à démontrer un bénéfice cliniquement significatif. La cytokine pro-inflammatoire Tumor Necrosis Factor (TNF) α participe à la régulation de l'équilibre immunitaire de l'endomètre, ses concentrations sanguines périphériques et endométriales sont augmentées chez les patientes RIF par rapport aux témoins fertiles. En 2009, une étude pilote contrôlée par placebo a montré qu'un traitement par anti-TNF-α permettait un taux de naissances vivantes de 56 % (contre 13 % chez les témoins) chez 13 femmes présentant une RIF inexpliquée. En raison du manque de données sur la tolérance maternelle et fœtale, les antagonistes du TNF-α n'ont pas été évalués plus avant. Aujourd'hui, les données de sécurité issues de 1200 grossesses sont rassurantes permettant l'utilisation des anti-TNF-α pendant la grossesse (www.lecrat.org). De plus, le certolizumab, un antagoniste du TNF-α, ne traverse pas la barrière placentaire.

Nous émettons l'hypothèse que le certolizumab pourrait améliorer les taux de grossesse clinique chez les femmes présentant un RIF inexpliqué avec un bon profil d'innocuité.

Aperçu de l'étude

Description détaillée

Le consortium de la Société européenne de reproduction humaine et d'embryologie (ESHRE) a proposé de définir l'échec d'implantation récurrent (RIF) comme l'échec à obtenir une grossesse clinique après le transfert de trois embryons de bonne qualité selon le consensus d'Istanbul 2011. Bien que sa prévalence soit difficile à estimer, la RIF pourrait concerner jusqu'à 40% des couples sous traitements de procréation médicalement assistée (PMA). Plus de 50% des cas de RIF restent inexpliqués après une exploration approfondie et le taux de grossesse clinique dans cette population est particulièrement faible, estimé à environ 15%.

L'environnement endométrial joue un rôle crucial dans l'implantation de l'embryon et le développement placentaire précoce. Dans une grossesse normale, la survie du fœtus semi-allogénique dépend de l'induction d'une tolérance immunitaire maternelle, avec des cellules T régulatrices et un profil anti-inflammatoire Th-2. Plusieurs études montrent un déséquilibre de l'expression des cellules immunitaires et des cytokines chez les femmes en échec d'implantation. La plupart des études analysent le profil des cellules immunitaires et des cytokines dans le sang périphérique, avec peu de données sur les profils des cellules et des cytokines dans les tissus endométriaux pendant la période péri-implantatoire. Cependant, l'équilibre immunitaire de l'endomètre pourrait être perturbé dans jusqu'à 80 % des cas de RIF.

Le facteur de nécrose tumorale (TNF) α, avec d'autres cytokines pro-inflammatoires, participe à la régulation de l'équilibre immunitaire de l'endomètre. Les rapports TNF-α et TNF-α / interleukine (IL)-10 sont augmentés dans l'endomètre des patients RIF, ce qui suggère qu'ils pourraient être impliqués dans la physiopathologie du RIF.

À ce jour, il n'existe aucun traitement efficace pour améliorer le faible taux de grossesses cliniques dans les RIF inexpliquées. L'échec répété des transferts d'embryons et l'absence de traitement efficace sont associés à une détresse psychologique chez les couples infertiles et posent des problèmes économiques en raison du coût important de la fécondation in vitro (FIV).

Certains traitements à effet immunomodulateur, comme les stéroïdes, ont été préalablement évalués. Cependant, les études étaient de petite taille et incluaient des populations hétérogènes, ce qui a donné des résultats non concluants.

Notre hypothèse est que les antagonistes du TNF-α peuvent être particulièrement utiles en bloquant la réponse immunitaire excessive induite par le TNF-α.

Dans une étude pilote contrôlée par placebo, les antagonistes du TNF-α ont été associés à 56 % de naissances vivantes contre 13 % chez les témoins, chez 13 femmes présentant un échec d'implantation inexpliqué. Cependant, ce traitement n'a pas été davantage évalué dans cette indication en raison du manque de données de tolérance et de la crainte d'anomalies congénitales.

Concernant la sécurité des anti-TNF-α, nous disposons désormais de données suffisantes car ils sont largement utilisés depuis plus de 15 ans dans plusieurs maladies auto-immunes et inflammatoires. Plus de 1200 femmes traitées par anti-TNF-α pour une maladie inflammatoire ont apporté la preuve de leur innocuité en début de grossesse et le Centre National des Effets des Médicaments (www.lecrat.org) permet l'utilisation d'antagonistes du TNF-α pendant la grossesse, sauf pendant le troisième trimestre. Parmi les anti-TNF-α, le certolizumab a la particularité de ne pas traverser la barrière placentaire et peut donc être utilisé pendant la grossesse, c'est pourquoi nous nous concentrons sur ce médicament particulier pour cet essai.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

161

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

      • Paris, France, 75012
        • Recrutement
        • Saint-Antoine Hospital - APHP
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Femmes âgées de 18 à 40 ans
  • Infertilité idiopathique, masculine ou tubaire
  • Échec d'implantation récurrent inexpliqué défini comme un échec consécutif à obtenir une grossesse clinique après au moins des transferts de 3 embryons de bonne qualité (critères d'Istanbul)
  • Affiliation à un régime français de sécurité sociale (bénéficiaire ou légal)
  • Consentement éclairé et signé

Critère d'exclusion:

Cause connue de RIF parmi les suivantes :

  • Anomalies parentales génétiques
  • Diabète sucré non gestationnel de type I et II,
  • Maladie infectieuse
  • Syndrome des antiphospholipides
  • Drépanocytose
  • Adénomyose diffuse
  • Aucune contre-indication au traitement de transfert d'embryons par congélation-décongélation (FET)

Lié au certolizumab :

  • Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients
  • Immunodéficience primaire ou secondaire (antécédents ou actuellement actif)
  • Infection active non contrôlée
  • Tuberculose active
  • Insuffisance cardiaque (modérée à sévère, classes III/IV de la New York Heart Association (NYHA))
  • Toute tumeur maligne à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité
  • Immunisation avec un vaccin vivant/ atténué dans les 4 semaines précédant la ligne de base ou simultanément avec le traitement
  • Cytopénie définie par une numération plaquettaire < 100 × 109/L (100 000/mm3), hémoglobine < 85 g/L (8,5 g/dL ; 5,3 mmol/L), numération absolue des neutrophiles < 2,0 × 109/L (2000/mm3) , nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/L (500/mm3)
  • Cytolyse hépatique (AST/ALT > 5 N)
  • Fonction rénale insuffisante, telle que définie par une créatinine sérique de plus de 3 mg/dL ou une clairance de la créatinine de 20 ml/min ou moins
  • Maladie neurologique démyélinisante

Lié à la rifampicine et à l'isoniazide (RIFINAH®)

  • Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients
  • Porphyrie
  • Diminution de la coagulation sanguine due à une faible teneur en vitamine K
  • Cytolyse hépatique (AST / ALT > 5 N)
  • Association avec le bictégravir, le cobicistat, le daclatasvir, le dasabuvir, le delamanide, le grazoprévir/elbasvir, les inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir, l'isavuconazole, le lédipasvir, la lurasidone, la midostaurine, l'ombitasvir/paritaprévir, le praziquantel, la rilpivirine, le sofosbuvir, le velpatasvir, le voriconazole, le voxilaprévir
  • Hépatite aiguë, insuffisance hépatique ou maladie hépatique chronique
  • Néphropathie aiguë

Contre-indication à la vaccination anti-pneumococcique (Pneumovax®)

- Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients

Autres critères :

  • Absence d'assurance maladie (dont AME)
  • Sujet sous tutelle ou curatelle
  • Sujet privé de liberté par décision judiciaire ou administrative
  • Participation à une autre étude interventionnelle ou être en période d'exclusion à la fin d'une étude précédente.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1
Certolizumab (CIMZIA® ; antagoniste du TNF-α)
400 mg de certolizumab injectés par voie sous-cutanée mensuellement à partir de 5 semaines avant le transfert d'embryon jusqu'à 7 semaines de gestation (injections à 5 et 1 semaine avant le transfert d'embryon, 3 et 7 semaines après le transfert d'embryon) pour un total de 4 injections en cas de grossesse intra-utérine en cours.
Comparateur placebo: 2
Placebo (solution NaCl 0,9 %)
NaCl 0,9% injecté par voie sous-cutanée mensuellement à partir de 5 semaines avant le transfert d'embryon jusqu'à 7 semaines de gestation (injections à 5 et 1 semaine avant le transfert d'embryon, 3 et 7 semaines après le transfert d'embryon) pour un total de 4 injections en cas de grossesse intra-utérine en cours .

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Grossesse clinique définie comme la présence d'une activité cardiaque à l'échographie
Délai: 5 semaines +/- 6 jours de gestation
Présence d'activité cardiaque à l'échographie à 5 semaines +/- 6 jours de gestation
5 semaines +/- 6 jours de gestation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Naissance vivante
Délai: 22 à 40 semaines de gestation
22 à 40 semaines de gestation
Fausse-couche
Délai: Avant 12 semaines de gestation
Fausse couche définie comme un avortement spontané ou un arrêt de grossesse
Avant 12 semaines de gestation
Tous les événements indésirables distinguant les événements indésirables graves
Délai: Jusqu'à la fin des études, un maximum de 64 mois et 3 semaines

Les événements indésirables d'intérêt sont :

  • grossesses multiples
  • grossesse extra-utérine
  • anomalies fœtales
  • petit pour l'âge gestationnel
  • restriction de croissance intra-utérine
  • prééclampsie
Jusqu'à la fin des études, un maximum de 64 mois et 3 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Arsene MEKINIAN, Pr, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

30 novembre 2023

Achèvement primaire (Estimé)

1 avril 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 avril 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

22 mai 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

30 juin 2023

Première publication (Réel)

5 juillet 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

11 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 décembre 2023

Dernière vérification

1 décembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Les démarches menées auprès de la Commission nationale de l'informatique et des libertés (CNIL) ne prévoient pas la transmission de la base de données, pas plus que les documents d'information et de consentement signés par les patients.

La consultation par le comité de rédaction ou les chercheurs intéressés des données individuelles des participants qui sous-tendent les résultats rapportés dans l'article après désidentification peut néanmoins être envisagée, sous réserve de la détermination préalable des modalités de cette consultation et dans le respect du respect de la réglementation applicable.

Délai de partage IPD

Commençant 3 mois et se terminant 3 ans après la publication de l'article. Les demandes hors de ces délais peuvent également être soumises au parrain

Critères d'accès au partage IPD

Chercheurs qui fournissent une proposition méthodologiquement solide.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

Essais cliniques sur Certolizumab (CIMZIA® ; antagoniste du TNF-α)

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