Certolizumab bij terugkerend implantatiefalen (RIF) (CERTIFY)

Het consortium van de European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) heeft voorgesteld om recidiverend implantatiefalen (RIF) te definiëren als het niet verkrijgen van een klinische zwangerschap na de terugplaatsing van drie embryo's van goede kwaliteit volgens de Istanbul-consensus 2011. Hoewel de prevalentie moeilijk in te schatten is, kan RIF betrekking hebben op tot 40% van de paren die kunstmatige voortplantingstechnologie (ART)-behandelingen ondergaan. Meer dan 50% van de RIF-gevallen blijft onverklaard na uitgebreid onderzoek en het klinische zwangerschapspercentage in deze populatie is bijzonder laag, geschat op ongeveer 15%.

De omgeving van het endometrium speelt een cruciale rol bij de implantatie van embryo's en de vroege ontwikkeling van de placenta. Bij een normale zwangerschap is de overleving van de semi-allogene foetus afhankelijk van de inductie van maternale immuuntolerantie, met regulerende T-cellen en Th-2 ontstekingsremmend profiel. Verschillende onderzoeken tonen een disbalans aan van immuuncellen en cytokine-expressie bij vrouwen met mislukte implantatie. De meeste onderzoeken analyseren het profiel van immuuncellen en cytokines in perifeer bloed, met weinig gegevens over cellen en cytokinesprofielen in endometriumweefsel tijdens de peri-implantatieperiode. Het immuunsysteem van het endometrium kan echter in tot 80% van de RIF-gevallen verstoord zijn.

Tumornecrosefactor (TNF) α neemt samen met andere pro-inflammatoire cytokines deel aan de regulatie van de immuunbalans van het endometrium. De verhouding TNF-α en TNF-α/interleukine (IL)-10 is verhoogd in het endometrium van RIF-patiënten, wat suggereert dat ze mogelijk betrokken zijn bij de fysiopathologie van RIF.

Tot op heden is er geen effectieve behandeling om het lage klinische zwangerschapspercentage bij onverklaarde RIF te verbeteren. Het herhaaldelijk mislukken van embryotransfers en het gebrek aan efficiënte behandeling gaan gepaard met psychische problemen bij onvruchtbare paren en leiden tot economische problemen vanwege de hoge kosten van in-vitrofertilisatie (IVF).

Sommige behandelingen met immunomodulerend effect, zoals steroïden, werden eerder geëvalueerd. De onderzoeken waren echter klein en omvatten heterogene populaties, wat resulteerde in onduidelijke resultaten.

Onze hypothese is dat TNF-α-antagonisten bijzonder nuttig kunnen zijn door de door TNF-α geïnduceerde overmatige immuunrespons te blokkeren.

In een pilot-placebogecontroleerd onderzoek werden TNF-α-antagonisten geassocieerd met 56% levendgeborenen versus 13% in controles, bij 13 vrouwen met onverklaarbaar implantatiefalen. Deze behandeling werd echter niet verder geëvalueerd in deze indicatie vanwege het ontbreken van tolerantiegegevens en de angst voor aangeboren afwijkingen.

Wat de veiligheid van TNF-α-antagonisten betreft, hebben we nu voldoende gegevens, aangezien ze al meer dan 15 jaar op grote schaal worden gebruikt bij verschillende auto-immuun- en ontstekingsziekten. Meer dan 1200 vrouwen die werden behandeld met TNF-α-antagonisten voor een ontstekingsziekte hebben bewijs geleverd van hun veiligheid tijdens de vroege zwangerschap en het Franse nationale centrum voor drugsgerelateerde effecten (www.lecrat.org) maakt het gebruik van TNF-α-antagonisten tijdens de zwangerschap mogelijk, behalve tijdens het derde trimester. Van de TNF-α-antagonisten heeft certolizumab de bijzonderheid dat het de placentabarrière niet passeert en dus tijdens de zwangerschap kan worden gebruikt. Daarom concentreren we ons voor deze studie op dit specifieke geneesmiddel.