Certolizumab při opakovaném selhání implantace (RIF) (CERTIFY)

Konsorcium European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) navrhlo definovat rekurentní selhání implantace (RIF) jako selhání získání klinického těhotenství po přenosu tří kvalitních embryí podle Istanbulského konsenzu z roku 2011. Ačkoli je obtížné odhadnout její prevalenci, RIF by se mohla týkat až 40 % párů podstupujících léčbu asistovanou reprodukcí (ART). Více než 50 % případů RIF zůstává po rozsáhlém průzkumu nevysvětleno a míra klinického těhotenství v této populaci je obzvláště nízká, odhadovaná na asi 15 %.

Endometriální prostředí hraje klíčovou roli v implantaci embrya a časném vývoji placenty. V normálním těhotenství je přežití semi-alogenního plodu závislé na navození mateřské imunitní tolerance s regulačními T buňkami a Th-2 protizánětlivým profilem. Několik studií ukazuje nerovnováhu exprese imunitních buněk a cytokinů u žen se selháním implantace. Většina studií analyzuje profil imunitních buněk a cytokinů v periferní krvi, přičemž málo údajů o profilech buněk a cytokinů v tkáních endometria během periimplantačního období. Imunitní endometriální rovnováha však mohla být narušena až v 80 % případů RIF.

Tumor Necrosis Factor (TNF) α se spolu s dalšími prozánětlivými cytokiny podílí na regulaci imunitní rovnováhy endometria. Poměr TNF-a a TNF-a/interleukin (IL)-10 je zvýšený v endometriu pacientek s RIF, což naznačuje, že by se mohly podílet na fyziopatologii RIF.

Dosud neexistuje žádná účinná léčba, která by zlepšila nízkou míru klinického těhotenství u nevysvětlené RIF. Opakované selhání transferů embryí a nedostatek účinné léčby jsou spojeny s psychickými potížemi u neplodných párů a vyvolávají ekonomické problémy kvůli vysokým nákladům na oplodnění in vitro (IVF).

Některé léčby s imunomodulačním účinkem, jako jsou steroidy, byly dříve hodnoceny. Studie však byly malé a zahrnovaly heterogenní populace, což vedlo k neprůkazným výsledkům.

Naší hypotézou je, že antagonisté TNF-a mohou být zvláště užiteční tím, že blokují TNF-a indukovanou nadměrnou imunitní odpověď.

V pilotní placebem kontrolované studii byli antagonisté TNF-α spojeni s 56 % živě narozených dětí oproti 13 % v kontrolní skupině u 13 žen s nevysvětlitelným selháním implantace. Tato léčba však nebyla v této indikaci dále hodnocena pro nedostatek údajů o toleranci a obavu z vrozených abnormalit.

Pokud jde o bezpečnost antagonistů TNF-a, máme nyní dostatek údajů, protože jsou široce používány již více než 15 let u několika autoimunitních a zánětlivých onemocnění. Více než 1200 žen léčených antagonisty TNF-α na zánětlivé onemocnění poskytlo důkazy o jejich bezpečnosti v časném těhotenství a francouzské národní centrum účinků souvisejících s drogami (www.lecrat.org) umožňuje použití antagonistů TNF-α během těhotenství, s výjimkou období třetího trimestru. Mezi antagonisty TNF-α má certolizumab tu zvláštnost, že neprochází placentární bariérou, a proto může být použit během těhotenství. Proto se v této studii zaměřujeme na tento konkrétní lék.