Certolizumabe em Falha de Implantação Recorrente (RIF) (CERTIFY)

O consórcio da Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE) propôs definir falha recorrente de implantação (RIF) como a falha em obter uma gravidez clínica após a transferência de três embriões de boa qualidade de acordo com o consenso de Istambul de 2011. Embora sua prevalência seja difícil de estimar, a RIF pode afetar até 40% dos casais submetidos a tratamentos de tecnologia de reprodução assistida (ART). Mais de 50% dos casos de FIR permanecem sem explicação após extensa exploração e a taxa de gravidez clínica nesta população é particularmente baixa, estimada em cerca de 15%.

O ambiente endometrial desempenha um papel crucial na implantação do embrião e no desenvolvimento prematuro da placenta. Na gravidez normal, a sobrevivência do feto semi-alogênico é dependente da indução da tolerância imunológica materna, com células T reguladoras e perfil anti-inflamatório Th-2. Vários estudos mostram um desequilíbrio na expressão de células imunes e citocinas em mulheres com falha de implantação. A maioria dos estudos analisa o perfil de células imunes e citocinas no sangue periférico, com poucos dados sobre o perfil de células e citocinas em tecidos endometriais durante o período peri-implantar. No entanto, o equilíbrio endometrial imunológico pode ser perturbado em até 80% dos casos de RIF.

O Fator de Necrose Tumoral (TNF) α, juntamente com outras citocinas pró-inflamatórias, participa da regulação do equilíbrio imunológico do endométrio. A relação TNF-α e TNF-α/interleucina (IL)-10 estão aumentadas no endométrio de pacientes com RIF, o que sugere que possam estar envolvidos na fisiopatologia da RIF.

Até o momento, não há tratamento eficaz para melhorar a baixa taxa de gravidez clínica em RIF inexplicável. O fracasso repetido das transferências de embriões e a falta de tratamento eficiente estão associados a sofrimento psicológico em casais inférteis e levantam problemas econômicos devido ao importante custo da fertilização in vitro (FIV).

Alguns tratamentos com efeito imunomodulador, como esteróides, foram previamente avaliados. No entanto, os estudos eram pequenos e incluíam populações heterogêneas, resultando em resultados inconclusivos.

Nossa hipótese é que os antagonistas do TNF-α podem ser particularmente úteis ao bloquear a resposta imune excessiva induzida pelo TNF-α.

Em um estudo piloto controlado por placebo, os antagonistas do TNF-α foram associados a 56% de nascidos vivos versus 13% nos controles, em 13 mulheres com falha inexplicável de implantação. No entanto, este tratamento não foi mais avaliado nesta indicação devido à falta de dados de tolerância e ao medo de anomalias congênitas.

No que diz respeito à segurança dos antagonistas do TNF-α, agora temos dados suficientes, pois são amplamente utilizados há mais de 15 anos em várias doenças autoimunes e inflamatórias. Mais de 1.200 mulheres tratadas com antagonistas do TNF-α para uma doença inflamatória forneceram evidências de sua segurança no início da gravidez e o centro nacional francês de efeitos relacionados a drogas (www.lecrat.org) permite o uso de antagonistas do TNF-α durante a gravidez, exceto no terceiro trimestre. Entre os antagonistas do TNF-α, o certolizumab tem a particularidade de não atravessar a barreira placentária e, portanto, pode ser usado durante a gravidez. É por isso que nos concentramos neste medicamento específico para este estudo.