Certolizumab nell'insuccesso di impianto ricorrente (RIF) (CERTIFY)

Il consorzio della Società Europea di Riproduzione Umana ed Embriologia (ESHRE) ha proposto di definire il fallimento ricorrente dell'impianto (RIF) come il mancato ottenimento di una gravidanza clinica dopo il trasferimento di tre embrioni di buona qualità secondo il consenso di Istanbul 2011. Sebbene la sua prevalenza sia difficile da stimare, la RIF potrebbe interessare fino al 40% delle coppie sottoposte a trattamenti di tecnologia di riproduzione assistita (ART). Più del 50% dei casi di RIF rimane inspiegabile dopo un'ampia esplorazione e il tasso di gravidanza clinica in questa popolazione è particolarmente basso, stimato intorno al 15%.

L'ambiente endometriale gioca un ruolo cruciale nell'impianto dell'embrione e nello sviluppo precoce della placenta. Nella gravidanza normale, la sopravvivenza del feto semiallogenico dipende dall'induzione della tolleranza immunitaria materna, con cellule T regolatorie e profilo antinfiammatorio Th-2. Diversi studi mostrano uno squilibrio delle cellule immunitarie e dell'espressione delle citochine nelle donne con fallimento dell'impianto. La maggior parte degli studi analizza il profilo delle cellule immunitarie e delle citochine nel sangue periferico, con pochi dati sui profili delle cellule e delle citochine nei tessuti endometriali durante il periodo perimplantare. Tuttavia, l'equilibrio endometriale immunitario potrebbe essere disturbato fino all'80% dei casi di RIF.

Il fattore di necrosi tumorale (TNF) α, insieme ad altre citochine pro-infiammatorie, partecipa alla regolazione dell'equilibrio immunitario dell'endometrio. Il rapporto TNF-α e TNF-α / interleuchina (IL)-10 è aumentato nell'endometrio dei pazienti con RIF, il che suggerisce che potrebbero essere coinvolti nella fisiopatologia della RIF.

Ad oggi non esiste un trattamento efficace per migliorare il basso tasso di gravidanza clinica nella RIF inspiegabile. Il ripetuto fallimento dei trasferimenti di embrioni e la mancanza di cure efficaci sono associati a disagio psicologico nelle coppie infertili e sollevano problemi economici a causa dell'importante costo della fecondazione in vitro (FIV).

Alcuni trattamenti con effetto immunomodulatore, come gli steroidi, sono stati precedentemente valutati. Tuttavia, gli studi erano piccoli e includevano popolazioni eterogenee, con risultati inconcludenti.

La nostra ipotesi è che gli antagonisti del TNF-α possano essere particolarmente utili bloccando l'eccessiva risposta immunitaria indotta dal TNF-α.

In uno studio pilota controllato con placebo, gli antagonisti del TNF-α sono stati associati al 56% di nati vivi contro il 13% nei controlli, in 13 donne con fallimento dell'impianto inspiegabile. Tuttavia, questo trattamento non è stato ulteriormente valutato in questa indicazione a causa della mancanza di dati sulla tolleranza e del timore di anomalie congenite.

Per quanto riguarda la sicurezza degli antagonisti del TNF-α, ora disponiamo di dati sufficienti in quanto sono ampiamente utilizzati da più di 15 anni in diverse malattie autoimmuni e infiammatorie. Più di 1200 donne trattate con antagonisti del TNF-α per una malattia infiammatoria hanno fornito prove della loro sicurezza all'inizio della gravidanza e il Centro nazionale francese degli effetti correlati ai farmaci (www.lecrat.org) consente l'uso di antagonisti del TNF-α durante la gravidanza, tranne durante il terzo trimestre. Tra gli antagonisti del TNF-α, il certolizumab ha la particolarità di non attraversare la barriera placentare e quindi può essere utilizzato durante la gravidanza. Ecco perché ci concentriamo su questo particolare farmaco per questo studio.