재발성 이식 실패(RIF)에서의 세르톨리주맙 (CERTIFY)
설명되지 않는 재발성 이식 실패가 있는 여성에서 Certolizumab의 효능: 이중 맹검 무작위 통제 시험
3개의 양질의 배아를 이식한 후 임상 임신이 없는 것으로 정의되는 재발성 착상 실패(RIF)는 IVF 커플의 최대 40%와 관련이 있으며 낮은 성공률과 관련이 있습니다. 원인은 사례의 50% 이상에서 설명되지 않은 상태로 남아 있습니다.
다양한 면역이상 변화(면역 T 세포 프로파일, 전 염증성 사이토카인 수준과 관련됨)가 생식 대조군과 비교하여 설명되지 않은 RIF에서 설명되었으며 이러한 면역이상이 설명되지 않은 RIF의 50%에서 발생할 수 있는 것으로 추정되었습니다. 스테로이드 또는 면역글로불린에 의한 일반적인 면역 조절의 이점에 대한 이전 데이터는 이질적이며 임상적으로 유의미한 이점을 입증하지 못했습니다. 전염증성 사이토카인 종양 괴사 인자(TNF) α는 자궁내막의 면역 균형 조절에 관여하며, 그 말초 혈액 및 자궁내막 농도는 가임 대조군과 비교하여 RIF 환자에서 증가합니다. 2009년 파일럿 위약 통제 연구에서 TNF-α 길항제 치료로 원인 불명의 RIF가 있는 13명의 여성에서 정상 출생률이 56%(대조군의 경우 13%) 증가한 것으로 나타났습니다. 모체 및 태아의 내성 데이터가 없기 때문에 TNF-α 길항제는 더 이상 평가되지 않았습니다. 오늘날 1200건의 임신에서 발행된 안전성 데이터는 임신 중 TNF-α 길항제의 사용을 허용하고 있습니다(www.lecrat.org). 또한 TNF-α 길항제인 certolizumab은 태반 장벽을 통과하지 않습니다.
우리는 certolizumab이 좋은 안전성 프로필을 가진 설명할 수 없는 RIF가 있는 여성의 임상 임신율을 향상시킬 수 있다는 가설을 세웁니다.
연구 개요
상세 설명
ESHRE(European Society of Human Reproduction and Embryology) 컨소시엄은 이스탄불 컨센서스 2011에 따라 3개의 양질의 배아를 이식한 후 임상적 임신을 얻지 못하는 것을 반복적 착상 실패(RIF)로 정의할 것을 제안했습니다. 유병률을 추정하기는 어렵지만 RIF는 보조 생식 기술(ART) 치료를 받는 부부의 최대 40%에 영향을 미칠 수 있습니다. RIF 사례의 50% 이상이 광범위한 조사 후에도 설명되지 않은 상태로 남아 있으며 이 집단의 임상 임신율은 특히 낮으며 약 15%로 추정됩니다.
자궁내막 환경은 배아 이식과 초기 태반 발달에 중요한 역할을 합니다. 정상적인 임신에서 반 동종 태아의 생존은 조절 T 세포 및 Th-2 항염증 프로필과 함께 모체 면역 관용의 유도에 달려 있습니다. 여러 연구에서 이식 실패 여성의 면역 세포와 사이토카인 발현의 불균형을 보여줍니다. 대부분의 연구는 말초 혈액에서 면역 세포와 사이토카인 프로필을 분석하며, 이식 주위 기간 동안 자궁내막 조직의 세포와 사이토카인 프로필에 대한 데이터는 거의 없습니다. 그러나 RIF 사례의 최대 80%에서 면역 자궁내막 균형이 교란될 수 있습니다.
TNF(Tumor Necrosis Factor) α는 다른 전염증성 사이토카인과 함께 자궁내막의 면역 균형 조절에 참여합니다. TNF-α 및 TNF-α/인터루킨(IL)-10 비율은 RIF 환자의 자궁내막에서 증가하며, 이는 RIF의 생리 병리학에 관여할 수 있음을 시사합니다.
현재까지 설명되지 않는 RIF에서 낮은 임상적 임신율을 개선하는 효과적인 치료법은 없습니다. 배아 이식의 반복적인 실패와 효율적인 치료의 부족은 불임 부부의 심리적 고통과 관련이 있으며 체외 수정(IVF)의 중요한 비용으로 인해 경제적 문제를 야기합니다.
스테로이드와 같은 면역 조절 효과가 있는 일부 치료법은 이전에 평가되었습니다. 그러나 연구는 규모가 작았고 이질적인 인구를 포함하여 결정적이지 않은 결과를 낳았습니다.
우리의 가설은 TNF-α 길항제가 TNF-α 유도 과도한 면역 반응을 차단함으로써 특히 유용할 수 있다는 것입니다.
파일럿 위약 통제 연구에서 TNF-α 길항제는 설명할 수 없는 착상 실패가 있는 13명의 여성에서 56%의 정상 출산과 관련이 있었고 대조군에서는 13%와 관련이 있었습니다. 그러나 이 치료법은 내약성 데이터가 부족하고 선천적 이상에 대한 두려움 때문에 이 적응증에서 더 이상 평가되지 않았습니다.
TNF-α 길항제는 여러 자가면역 및 염증성 질환에서 15년 이상 널리 사용되고 있어 안전성에 대한 충분한 데이터를 확보하고 있습니다. 염증성 질환에 대해 TNF-α 길항제로 치료받은 1,200명 이상의 여성이 임신 초기와 프랑스 국립 약물 관련 효과 센터(www.lecrat.org)에서 안전하다는 증거를 제공했습니다. 3분기를 제외하고 임신 중 TNF-α 길항제의 사용을 허용합니다. TNF-α 길항제 중 certolizumab은 태반장벽을 통과하지 않는 특성이 있어 임신 중에도 사용할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Nathalie CHABBERT-BUFFET, Pr
- 전화번호: 01 56 01 55 10
- 이메일: nathalie.chabbert-buffet@aphp.fr
연구 연락처 백업
- 이름: KOLANSKA Kamila, Dr
- 전화번호: 01 56 01 68 69
- 이메일: kamila.kolanska@aphp.fr
연구 장소
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Paris, 프랑스, 75012
- 모병
- Saint-Antoine Hospital - APHP
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연락하다:
- MEKINIAN Arsène, Pr
- 전화번호: 01 71 97 07 65
- 이메일: arsene.mekinian@aphp.fr
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18~40세 여성
- 특발성, 남성 또는 난관 인자 불임
- 설명되지 않는 재발성 착상 실패는 적어도 3개의 양질의 배아 이식 후 임상적 임신에 연속적으로 실패하는 것으로 정의됨(이스탄불 기준)
- 프랑스 사회보장제도 가입(수혜자 또는 법적)
- 고지 및 서명된 동의서
제외 기준:
다음 중 RIF의 알려진 원인:
- 유전 적 부모 이상
- 유형 I 및 II의 비임신성 당뇨병,
- 감염성 질병
- 항인지질 증후군
- 겸상 적혈구 질환
- 미만성 선근증
- 동결 해동 배아 이식(FET) 치료에 대한 금기 사항 없음
세르톨리주맙에 연결됨:
- 활성 물질 또는 부형제에 대한 과민증
- 1차 또는 2차 면역결핍(이력 또는 현재 활성)
- 활성 제어되지 않은 감염
- 활동성 결핵
- 심부전(중등도에서 중증, 뉴욕심장협회(NYHA) III/IV 등급)
- 적절하게 치료된 피부의 기저 또는 편평 세포 암종을 제외한 모든 악성 신생물
- 기준선 이전 4주 이내 또는 치료와 동시에 생/약독화 백신으로 예방접종
- 혈소판 수 < 100 × 109/L(100,000/mm3), 헤모글로빈 < 85g/L(8.5g/dL; 5.3mmol/L), 절대 호중구 수 < 2.0 × 109/L(2000/mm3)로 정의되는 혈구 감소증 , 림프구 수 < 0.5 × 109/L(500/mm3)
- 간세포용해(AST/ALT > 5N)
- 3 mg/dL 이상의 혈청 크레아티닌 또는 20 ml/min 이하의 크레아티닌 청소율로 정의되는 불충분한 신장 기능
- 탈수 초 신경 질환
리팜피신 및 이소니아지드(RIFINAH®)에 연결됨
- 활성 물질 또는 부형제에 대한 과민증
- 포르피린증
- 낮은 비타민 K로 인한 혈액 응고 감소
- 간세포용해(AST / ALT >5 N)
- 빅테그라비르, 코비시스타트, 다클라타스비르, 다사부비르, 델라마니드, 그라조프레비르/엘바스비르, 리토나비르로 강화된 프로테아제 억제제, 이사부코나졸, 레디파스비르, 루라시돈, 미도스타우린, 옴비타스비르/파리타프레비르, 프라지콴텔, 릴피비린, 소포스부비르, 벨파타스비르, 보리코나졸, 복실라프레비르와의 병용
- 급성 간염, 간부전 또는 만성 간질환
- 급성 신증
항폐렴구균 백신(Pneumovax®)에 대한 금기
- 활성 물질 또는 부형제에 대한 과민증
기타 기준:
- 건강 보험 부재(AME 포함)
- 후견 또는 큐레이터의 대상
- 사법적 또는 행정적 결정에 의해 자유를 박탈당한 피험자
- 다른 중재적 연구에 참여하거나 이전 연구 종료 시 배제 기간에 있음.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1
세르톨리주맙(CIMZIA®; TNF-α 길항제)
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자궁내임신이 진행 중인 경우, certolizumab 400mg을 배아 이식 전 5주부터 임신 7주까지 매월 피하주사(배아 이식 전 5주 및 1주, 배아 이식 후 3주 및 7주에 주사)하여 총 4회 주사한다.
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위약 비교기: 2
위약(NaCl 0.9% 용액)
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자궁 내 임신 진행 중인 경우 배아 이식 전 5주부터 임신 7주까지 월 0,9% 피하주사(배아 이식 전 5주 및 1주, 배아 이식 후 3주 및 7주에 주사) 총 4회 주사 .
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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초음파 스캔에서 심장 활동의 존재로 정의되는 임상 임신
기간: 임신 5주 +/- 6일
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임신 5주 +/- 6일에 초음파 스캔에서 심장 활동의 존재
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임신 5주 +/- 6일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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출생
기간: 임신 22~40주
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임신 22~40주
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유산
기간: 임신 12주 이전
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자연 유산 또는 임신 중단으로 정의되는 유산
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임신 12주 이전
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중대한 이상반응을 구별하는 모든 이상반응
기간: 연구 완료까지 최대 64개월 3주
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관심 있는 부작용은 다음과 같습니다.
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연구 완료까지 최대 64개월 3주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Arsene MEKINIAN, Pr, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- APHP200031
- 2021-005309-28 (EudraCT 번호)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
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IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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