OT-101 与 Atezolizumab 联合治疗转移性或复发性非小细胞肺癌

纳入标准：

• 参加者年龄18岁及以上
• 经病理学或细胞学证实的非小细胞肺癌，无已知的可靶向基因组改变，且经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的靶向治疗：包括 EGFR 突变、ALK 重排、ROS1 重排、MET 或 RET 融合、BRAF 突变、HER2 突变或 NTRK 融合

• 转移性或复发性非小细胞肺癌，既往接受过免疫检查点抑制剂和化疗（一线或二线）治疗转移性或复发性疾病，并且之前至少接受过一种癌症定向治疗

  • 一线免疫检查点抑制剂 (ICI) 的最短疗程为 84 天（不能将疾病进展 [PD] 作为最佳反应）
• 研究者使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) (v)1.1 版标准确定至少一个可测量疾病部位。 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个可以在至少一个维度（要记录的最长直径）测量的病变，即使用传统技术测量 >= 20 毫米或使用螺旋 CT 扫描测量 >= 10 毫米

• 东部肿瘤合作组表现状态 (ECOG PS) 0 或 1。参与者在知情同意时和开始治疗时必须具有 ECOG PS 0 或 1

  • 注意：ECOG 评估应在第一剂研究干预前 7 天内进行
• 必须愿意提供治疗前存档样本，或者如果无法获取存档样本或超过 6 个月大，则必须接受活检程序
• 如果治疗医生认为安全，则必须愿意提供治疗中活检。 如果治疗医生认为不安全，则将免除治疗中活检的要求
• 血小板计数 >= 100,000/uL
• 绝对中性粒细胞计数 >= 1,500/uL
• 血红蛋白 >= 9g/dL（如果在测量 14 天之前进行输血，则允许）
• 血清白蛋白 >= 25 g/L (2.5 g/dL)
• 对于未接受抗凝治疗的患者：国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 正常上限的 2.5 倍，存在肝转移时 AST 和 ALT =< 正常上限的 5 倍
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN；无吉尔伯特病史
• 肌酐清除率 (CrCl) > 60 mL/min
• 校正 QTc < 480 毫秒的基线心电图 (ECG)（使用 QTcF 或 Fridericia QTC 校正公式，可在 MD Calc 上找到）
• 有生育能力的女性和性活跃的男性必须同意在治疗开始前、治疗期间以及完成治疗后三个月内使用适当的避孕措施（激素或屏障方法）
• 筛查育龄妇女时，β-人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 妊娠试验呈阴性。 孕妇或哺乳期妇女不符合资格
• 能够理解并愿意签署一份书面且注明日期的知情同意文件，表明患者在入组前已被告知试验的所有相关方面
• 对于接受治疗性抗凝治疗的患者：稳定的抗凝治疗方案
• 筛选时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性，但以下情况除外：筛选时 HIV 检测呈阳性的患者符合资格，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中表现稳定，CD4 计数 >= 200/uL，并且具有不可检测的病毒载量

• 乙型肝炎筛查阴性如下：

  • 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性
  • 筛查时总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阴性，或总 HBcAb 检测呈阳性，随后筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA) 检测呈阴性
  • 仅对乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性且总 HBcAb 检测呈阳性的患者进行 HBV DNA 检测

• 丙型肝炎筛查阴性如下：

  • 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或筛查时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV 核糖核酸 (RNA) 检测呈阴性
  • HCV 抗体检测呈阳性的患者必须进行 HCV RNA 检测

排除标准：

• 参加研究前 4 周内接受过化疗或全身治疗的参与者，或尚未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复的参与者。 注：参与者必须从先前治疗导致的所有不良事件 (AE) 中恢复至 =< 1 级或基线。 患有 =< 2 级神经病的参与者符合资格。 内分泌相关 AE 等级 =< 2 且需要治疗或激素替代的参与者符合资格
• 对 1 线 (L ) 或 2L 治疗的最佳反应是治疗 84 天内疾病进展的患者
• 在研究干预开始后 2 周内已接受过先前的放射治疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复并且未患过放射性肺炎
• 研究治疗开始后 21 天内进行手术。 研究治疗开始后 2 周内进行小手术。 放置血管通路装置和活检不被视为大手术或小手术，是允许的
• 有第二次侵袭性恶性肿瘤病史，除非已完成潜在治愈性治疗并且 2 年内没有恶性肿瘤证据。 所有既往接受过原位癌治疗的患者均符合资格，因为有非黑色素瘤皮肤癌病史的患者

• 有症状的中枢神经系统（CNS）转移；已知脑转移的参与者必须在研究治疗开始前 7 天内无症状且未服用类固醇或抗癫痫药

  • 未经治疗的中枢神经系统转移患者只要符合上述标准即可入组。 根据研究者的判断，患有大量中枢神经系统转移的患者应考虑在进入研究之前接受放射治疗
• 患有脊髓压迫症的参与者必须接受过局部治疗，并且在开始研究治疗之前至少 7 天症状稳定且未使用类固醇

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

  • 接受胰岛素治疗且控制良好的 1 型糖尿病患者有资格参加该研究

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者），只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究：

    • 皮疹必须覆盖 < 身体表面积的 10%
    • 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效外用皮质类固醇
    • 在过去 12 个月内，未出现需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重的情况
  • 参与者在同意前两年内不得患有需要免疫调节治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）
  • 允许替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全）
• 原发性免疫缺陷的已知病史
• 需要使用免疫抑制剂的同种异体组织/实体器官移植史
• 当前有症状的肺炎以及任何免疫检查点抑制剂相关肺炎的既往病史，无论类固醇治疗史如何
• 患有严重肺部疾病（例如慢性阻塞性肺疾病 [COPD] 或间质性肺疾病 [ILD]）且在研究治疗开始前 7 天无法停止使用类固醇

• 严重的脑血管和心脏病（例如纽约心脏协会II级或更大的心脏病）定义为：

  • 活动性不稳定心绞痛
  • 充血性心力衰竭 NYHA（纽约心脏协会）> 3 级
  • 同意后3个月内发生急性心肌梗死
  • 同意后 3 个月内发生中风或短暂性脑缺血发作
• 已知的活动性慢性感染：活动性乙型肝炎、丙型肝炎和结核病。 研究治疗开始后 7 天内出现需要静脉注射抗生素的活动性感染
• 不受控制或并发的疾病、实验室异常、精神疾病/社交状况或任何会限制遵守研究要求或参与治疗研究者的意见不符合参与者最佳利益的情况
• 有任何明显不遵守医疗方案史或无法给予可靠知情同意书的患者
• 在研究的预计持续时间内（从筛查访视开始到最后一次试验治疗剂量后 150 天）怀孕或正在哺乳或预计怀孕或生孩子
• 既往对与研究药物类似的化合物有过敏反应或严重超敏反应（> = 3 级）
• 软脑膜疾病史

• 不受控制的肿瘤相关疼痛

  • 需要止痛药的患者在研究开始时必须采用稳定的治疗方案
  • 适合姑息性放射治疗的症状性病变（例如骨转移或导致神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有最低恢复期的要求
  • 无症状的转移性病变可能会导致功能缺陷或进一步生长的顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部治疗

• 不受控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁）

  • 允许留置导管（例如 PleurX [注册商标]）的患者
• 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L、钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）
• 在开始研究治疗前 28 天内接受研究性治疗