OT-101 в комбинации с атезолизумабом для лечения метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Участники от 18 лет и старше
• Патологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого с неизвестными целевыми геномными изменениями с использованием одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) таргетных терапий: включая мутацию EGFR, перестройку ALK, перегруппировку ROS1, слияния MET или RET, мутации BRAF, мутации HER2 или слияние NTRK

• Метастатический или рецидивирующий НМРЛ, которые ранее получали ингибиторы иммунных контрольных точек и химиотерапию (в первой или второй линии) по поводу метастатического или рецидивирующего заболевания и прошли по крайней мере одну предшествующую линию терапии, направленной против рака

  • Минимальная продолжительность приема ингибитора контрольных точек иммунитета (ICI) первой линии составляет 84 дня (не может быть прогрессирующего заболевания [PD] в качестве наилучшего ответа)
• По крайней мере, одна локализация поддающегося измерению заболевания, определенная исследователем с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1. У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать), как >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии.

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1. Участники должны иметь ECOG PS 0 или 1 на момент получения информированного согласия и на момент начала лечения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Должен быть готов предоставить архивный образец до лечения или пройти процедуру биопсии, если архивный образец недоступен или если он старше 6 месяцев.
• Должен быть готов провести биопсию во время лечения, если лечащий врач сочтет это безопасным. Если лечащий врач сочтет это небезопасным, требование о биопсии во время лечения будет отменено.
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл (переливания разрешены, если они сделаны до 14 дней измерения)
• Сывороточный альбумин >= 25 г/л (2,5 г/дл)
• Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 раза выше верхней границы нормы, при наличии метастазов в печени АСТ и АЛТ = < 5 раз выше верхней границы нормы
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН; нет истории болезни Жильбера
• Клиренс креатинина (CrCl) > 60 мл/мин.
• Исходная электрокардиография (ЭКГ) со скорректированным интервалом QTc < 480 мс (с использованием формулы коррекции QTcF или Fridericia для QTC, которую можно найти на MD Calc)
• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод) до начала лечения, во время лечения и в течение трех месяцев после завершения лечения.
• Отрицательный тест на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (ХГЧ) при скрининге женщин детородного возраста. Беременные или кормящие женщины не имеют права
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии с датой, указывающий, что пациент был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.
• Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: Стабильный режим антикоагулянтов
• Отрицательный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге, за следующим исключением: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют число CD4 >= 200/мкл и неопределяемый вирусная нагрузка

• Отрицательный скрининг гепатита В, как показано ниже:

  • Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге
  • Отрицательный результат общего теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или положительный общий тест на HBcAb с последующим отрицательным тестом на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) вируса гепатита В (HBV) при скрининге
  • Тест на ДНК ВГВ будет проводиться только для пациентов с отрицательным результатом теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и положительным тестом на общее количество HBcAb.

• Отрицательный скрининг на гепатит С, как показано ниже:

  • Отрицательный тест на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный тест на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС при скрининге
  • Тест на РНК ВГС должен быть выполнен для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию или системную терапию в течение 4 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники должны оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией =< степени 2 имеют право на участие. Участники с НЯ, связанными с эндокринной системой, = < 2, требующие лечения или заместительной гормональной терапии, имеют право на участие.
• Пациенты, у которых наилучший ответ на лечение 1 линии (L) или 2L с прогрессированием заболевания в течение 84 дней после лечения
• Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, и не иметь радиационного пневмонита.
• Хирургическое вмешательство в течение 21 дня после начала исследуемого лечения. Малая операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Размещение устройства для сосудистого доступа и биопсия не считаются большой или малой операцией и разрешены.
• Имеет в анамнезе второе инвазивное злокачественное новообразование, если потенциально излечивающее лечение не было завершено без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет. Все пациенты с ранее леченной карциномой in situ имеют право на участие, как пациенты с немеланомным раком кожи в анамнезе.

• Симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС); участники с известными метастазами в головной мозг должны быть бессимптомными и не принимать стероиды или противоэпилептические препараты в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

  • Пациенты с нелеченными метастазами в ЦНС могут быть включены в исследование, если они соответствуют вышеуказанным критериям. Пациентам с массивными метастазами в ЦНС следует рассмотреть возможность лучевой терапии до включения в исследование по мнению исследователя.
• Участники со сдавлением спинного мозга должны были получить местное лечение и должны быть симптоматически стабильными без использования стероидов в течение как минимум 7 дней до начала исследуемого лечения.

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • За последние 12 месяцев не было случаев обострения основного заболевания, требующего применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами.
  • У участников не должно быть активного аутоиммунного заболевания, требующего иммуномодулирующего лечения в течение двух лет до согласия (т. Е. С использованием агентов, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).
  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) разрешена.
• Известная история первичного иммунодефицита
• История трансплантации аллогенных тканей/солидных органов, которая требует использования иммунодепрессантов
• Текущий симптоматический пневмонит и любой предшествующий пневмонит, связанный с ингибиторами иммунных контрольных точек, независимо от истории лечения стероидами.
• Тяжелое заболевание легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ] или интерстициальное заболевание легких [ИЗЛ]), при котором невозможно прекратить прием стероидов за 7 дней до начала исследуемого лечения.

• Серьезное цереброваскулярное и сердечное заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), определяемое как:

  • Активная нестабильная стенокардия
  • Застойная сердечная недостаточность NYHA (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) > 3 степени
  • Острый инфаркт миокарда в течение 3 месяцев после согласия
  • Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 3 месяцев после согласия
• Известные активные хронические инфекции: активный гепатит В, гепатит С и туберкулез. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.
• Неконтролируемое или сопутствующее заболевание, отклонение лабораторных показателей, психическое заболевание/социальные ситуации или любое состояние, которое ограничивает соблюдение требований исследования или не отвечает интересам участника в отношении участия, по мнению лечащего исследователя.
• Пациент с любой значительной историей несоблюдения медицинских режимов или с неспособностью дать надежное информированное согласие
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или является отцом детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 150 днями после последней дозы пробного лечения.
• Предшествующие аллергические реакции или тяжелая гиперчувствительность (>= степени 3) к соединениям, подобным исследуемым агентам.
• История лептоменингиальной болезни

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

  • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.
  • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен
  • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.

• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

  • Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX [зарегистрированная торговая марка]).
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения