OT-101 en combinación con atezolizumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recidivante

Criterios de inclusión:

• Participantes mayores de 18 años
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado patológica o citológicamente sin alteraciones genómicas dirigidas conocidas con terapias dirigidas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA): incluida la mutación EGFR, el reordenamiento ALK, los reordenamientos ROS1, las fusiones MET o RET, las mutaciones BRAF, las mutaciones HER2 o la fusión NTRK

• NSCLC metastásico o recurrente que hayan recibido previamente un inhibidor del punto de control inmunitario y quimioterapia (en primera o segunda línea) para la enfermedad metastásica o recurrente y hayan tenido al menos una línea previa de terapia dirigida contra el cáncer

  • La duración mínima del inhibidor del punto de control inmunitario (ICI) de primera línea es de 84 días (no puede haber tenido una enfermedad progresiva [EP] como mejor respuesta)
• Al menos un sitio de enfermedad medible según lo determine el investigador, utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1. Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada en espiral

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 o 1. Los participantes deben tener ECOG PS 0 o 1 en el momento del consentimiento informado y en el momento del inicio del tratamiento

  • NOTA: La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Debe estar dispuesto a proporcionar una muestra archivada de pretratamiento o someterse a un procedimiento de biopsia si la muestra archivada no está disponible o si tiene más de 6 meses
• Debe estar dispuesto a realizar una biopsia durante el tratamiento, si el médico tratante lo considera seguro. Si el médico tratante lo considera inseguro, se renunciará al requisito de biopsia durante el tratamiento.
• Recuento de plaquetas >= 100.000/ul
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL
• Hemoglobina >= 9g/dL (se permiten transfusiones si se realizan antes de los 14 días de la medición)
• Albúmina sérica >= 25 g/L (2,5 g/dL)
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 veces el límite superior normal, en presencia de metástasis hepática AST y ALT = < 5 veces el límite superior normal
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN; sin antecedentes de enfermedad de Gilbert
• Depuración de creatinina (CrCl) > 60 ml/min
• Electrocardiografía (ECG) inicial con QTc corregido < 480 mseg (usando QTcF o la fórmula de corrección de Fridericia para QTC que se puede encontrar en MD Calc)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o de barrera) antes de iniciar el tratamiento, durante el tratamiento y durante los tres meses posteriores a su finalización.
• Prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (hCG) negativa en la detección de mujeres en edad fértil. Las mujeres embarazadas o lactantes no son elegibles
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito y fechado que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la inscripción.
• Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: Régimen anticoagulante estable
• Prueba de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) negativa en la selección, con la siguiente excepción: Los pacientes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 >= 200/uL y tengan una la carga viral

• Detección de hepatitis B negativa como se muestra a continuación:

  • Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección
  • Prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBcAb) total negativa en la selección, o prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección
  • La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) negativa y una prueba de HBcAb total positiva.

• Detección negativa de hepatitis C como se muestra a continuación:

  • Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC negativa en la selección
  • La prueba de ARN del VHC debe realizarse en pacientes que tienen una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o terapia sistémica dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes. NOTA: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (AA) debidos a terapias previas hasta =< grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía =< grado 2 son elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino grado = < 2 que requieren tratamiento o reemplazo hormonal son elegibles
• Pacientes para quienes la mejor respuesta al tratamiento de 1 línea (L) o 2L fue enfermedad progresiva dentro de los 84 días de tratamiento
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no haber tenido neumonitis por radiación.
• Cirugía dentro de los 21 días del inicio del tratamiento del estudio. Cirugía menor dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. La colocación de un dispositivo de acceso vascular y las biopsias no se consideran cirugía mayor o menor y están permitidas
• Tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna invasiva, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años. Todos los pacientes con carcinoma in situ previamente tratado son elegibles, como pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma

• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC); los participantes con metástasis cerebral conocida deben estar asintomáticos sin esteroides ni antiepilépticos dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

  • Los pacientes con metástasis del SNC no tratadas pueden inscribirse siempre que cumplan con los criterios anteriores. Los pacientes con metástasis voluminosas del SNC deben considerar recibir radiación antes de ingresar al estudio según el criterio del investigador.
• Los participantes con compresión de la médula espinal deben haber recibido tratamiento local y deben haber estado sintomáticamente estables sin uso de esteroides durante al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • No ha habido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
  • Los participantes no deben tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento inmunomodulador dentro de los dos años anteriores al consentimiento (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores)
  • Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria)
• Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido que requiere el uso de inmunosupresores
• Neumonitis sintomática actual y antecedentes de neumonitis relacionada con inhibidores del punto de control inmunitario, independientemente del historial de tratamiento con esteroides
• Enfermedad pulmonar grave (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] o enfermedad pulmonar intersticial [EPI]) que no puede suspender los esteroides 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio

• Enfermedad cerebrovascular y cardíaca grave (como la clase II de la New York Heart Association o una enfermedad cardíaca mayor) definida como:

  • Angina de pecho inestable activa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York) > grado 3
  • Infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses posteriores al consentimiento
  • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 3 meses posteriores al consentimiento
• Infecciones crónicas activas conocidas: Hepatitis B activa, hepatitis C y tuberculosis. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Enfermedad no controlada o concurrente, anormalidad de laboratorio, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales, o cualquier condición que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio o que no es lo mejor para el participante en participar según la opinión del investigador tratante
• Paciente con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado confiable
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 150 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Reacciones alérgicas previas o hipersensibilidad grave (>= grado 3) a compuestos similares a los agentes en investigación
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea

• Dolor relacionado con el tumor no controlado

  • Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio
  • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.

• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

  • Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX [marca registrada])
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio