GNC-035 治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病和其他血液恶性肿瘤的研究

纳入标准：

1. 受试者能够理解知情同意书、自愿参与并签署知情同意书；
2. 性别不限；
3. 年龄：≥18周岁（攀岩≤75周岁）；
4. 预计生存时间≥3个月；
5. 经组织学或细胞学证实的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病等血液系统恶性肿瘤患者；

6. 对于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL/SLL)，具体而言：

   至少接受一种标准治疗后复发或对标准治疗方案无反应或不耐受的患者；根据研究者评估，不适合或不适合/不耐受其他治疗的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病患者。

   复发性和难治性定义如下：

   复发被定义为对充分治疗（包括至少一种含有 BTK 抑制剂的治疗方案）有反应后疾病进展。

   难治性定义为对BTK抑制剂难治、用含BTK抑制剂的方案（联合疗法或单一疗法）充分治疗后未能达到缓解、或治疗期间或完成充分治疗后6个月内疾病进展。

7. 对于其他复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者。 这些包括：

   至少两种疗法失败的患者；经研究者判断不适合或不适合/不耐受其他治疗的复发或难治性患者。

   复发性和难治性定义如下：

   复发定义为对充分治疗（包括至少一种抗 CD20 单克隆抗体）有反应后疾病进展。

   难治性定义为抗CD20单克隆抗体难治、抗CD20单克隆抗体充分治疗（联合治疗或单一治疗）后未能达到缓解，或治疗期间或完成充分治疗后6个月疾病进展。

   其中，“抗CD20单克隆抗体充分治疗”是指根据病理类型和疾病阶段完成抗CD20单克隆抗体联合化疗的全周期，或抗CD20单克隆抗体单药治疗剂量为375mg /m2 每周一次，至少注射 4 次。 如果在诱导治疗期间发生进展，则治疗期间的进展需要完成至少一个周期的抗CD20单克隆抗体联合化疗或单一疗法。 如果维持治疗期间发生进展，则至少完成一剂。 “答复”包括完整答复和部分答复。

8. CLL/SLL：外周血白血病细胞≥5.0×109/L； 或任一淋巴结病灶长径≥1.5cm；非霍奇金淋巴瘤患者在筛查时具有可测量的疾病（淋巴结疾病最大尺寸≥1.5cm或结外疾病最大尺寸>1.0cm）。
9. ECOG≤2；
10. 既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至NCI-CTCAE v5.0定义的≤1级（脱发除外）；

11. 首次给药前7天内的器官功能：

    骨髓功能（仅适用于非霍奇金淋巴瘤患者）：筛查前7天内未输血、G-CSF（持续2周）和药物纠正；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L（若有骨髓浸润则≥0.5×109/L）；血红蛋白≥80g/L（若有骨髓浸润则≥70g/L）；血小板计数≥75×109/L；肝功能：总胆红素≤1.5 ULN（吉尔伯特综合征≤3 ULN），转氨酶（AST/ALT）≤2.5 ULN（对于肝脏肿瘤浸润性改变≤5.0 ULN），7天内未经保肝药物纠正筛选检查前；肾功能：肌酐（Cr）≤1.5 ULN 或肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/分钟（根据中心计算标准） 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN 凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN 。

12. 有生育能力的女性受试者或有生育能力的男性受试者必须在第一次给药前 7 天至最后一次给药后 12 周内使用高效避孕措施。 有生育能力的女性受试者必须在首次给药前7天内血清/尿液妊娠试验呈阴性；
13. 参与者能够并且愿意遵守方案规定的就诊、治疗计划、实验室测试和其他与研究相关的程序。

排除标准：

1. 研究进行前28天内接受过大手术或研究期间计划接受大手术的患者（“大手术”由研究者定义）；
2. 根据NCI-CTCAE v5.0，肺部疾病等级≥3，包括休息时呼吸困难或需要持续氧疗；目前患有间质性肺疾病（ILD）的患者（既往间质性肺炎已康复的患者除外）；
3. 筛查前4周内发生严重全身感染，包括但不限于真菌、细菌或病毒引起的重症肺炎、菌血症或严重感染并发症；
4. 患有活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病病史的患者。 研究人员认为，患有 I 型糖尿病、激素替代治疗后稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺疾病引起的甲状腺功能减退症）、牛皮癣或不需要全身治疗的白癜风患者被排除在外。
5. 首次用药前3年内患有其他恶性肿瘤的患者，治愈非黑色素瘤皮肤原位癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、胃肠道粘膜癌、乳腺癌、局限性前列腺癌以及其他3年内无复发的患者年被排除在外。
6. 人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性结核病、活动性乙型肝炎病毒感染（HBsAg阳性或HBcAb阳性且HBV-DNA检测≥中心检测下限）或丙型肝炎病毒感染（HCV抗体阳性且HCV-RNA≥中心检测下限）下限）；
7. 药物控制不佳的高血压（收缩压>150mmHg或舒张压>100mmHg）；

8. 左心室射血分数≤45%，或1年内有重大心脏病史：

   1. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭；
   2. 急性冠脉综合征、心肌梗塞或搭桥或支架手术（经研究者判断稳定者除外）；
   3. 不稳定型心绞痛患者；
   4. QT 延长（男性 QTcf > 450 毫秒或女性 > 470 毫秒）、完全性左束支传导阻滞、III 度房室传导阻滞以及需要医疗干预的心律失常；
   5. 研究者认为不符合入组资格的其他心脏病。
9. 对重组人源化抗体或GNC-035任何赋形剂有过敏史的患者；
10. 怀孕或哺乳期的妇女；
11. 存在中枢神经系统侵犯；
12. 既往接受过器官移植或同种异体造血干细胞移植（ALLo-HSCT）；
13. 开始GNC-035治疗前12周内进行自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）；
14. 目前在GNC-035治疗前2周或5个半衰期内（以较短者为准）使用免疫抑制剂，包括但不限于环孢素、他克莫司等；
15. GNC-035治疗前4周内接受过放疗、大分子靶向药物；化疗和小分子靶向药物在治疗前两周或五个半衰期内进行，以较短者为准。
16. 在 GNC-035 治疗前 4 周内接受过抗 CD20 治疗并且正在缓解；
17. GNC-035治疗前12周内接受过CAR-T治疗；
18. 在试验剂量前 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用来自另一项临床试验的研究药物；
19. 研究者认为不适宜参加试验的其他情形。