Исследование GNC-035 при рецидивирующем или рефрактерном хроническом лимфоцитарном лейкозе и других гематологических злокачественных новообразованиях

Критерии включения:

1. Субъекты могут понимать форму информированного согласия, добровольно участвовать и подписывать форму информированного согласия;
2. Нет ограничений по полу;
3. Возраст: ≥18 лет (≤75 лет для скалолазания);
4. ожидаемое время выживания ≥3 месяцев;
5. Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как рецидивирующий/рефрактерный хронический лимфоцитарный лейкоз, подтвержденный гистологически или цитологически;

6. При рецидивирующем или рефрактерном хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ/ХЛЛ), в частности:

   Пациенты, у которых возник рецидив хотя бы после одной линии стандартной терапии или у которых отсутствует ответ или непереносимость стандартных схем; Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые не подходили или не подходили для/не переносили другие методы лечения по оценке исследователя.

   Рецидивирующие и рефрактерные были определены следующим образом:

   Рецидив определяли как прогрессирование заболевания после ответа на адекватное лечение, включающее как минимум один режим, содержащий ингибитор BTK.

   Рефрактерность определялась как рефрактерность к ингибитору BTK, неспособность достичь ремиссии после адекватного лечения схемами, содержащими ингибитор BTK (комбинированная терапия или монотерапия), или прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения адекватного лечения.

7. Для других пациентов с рецидивирующей рефрактерной неходжкинской лимфомой. К ним относятся:

   Пациенты, у которых наблюдается неэффективность как минимум двух линий терапии; Рецидивирующие или рефрактерные пациенты, которые не подходят или не подходят для/не переносят другие методы лечения, по мнению исследователя.

   Рецидивирующие и рефрактерные были определены следующим образом:

   Рецидив определяли как прогрессирование заболевания после ответа на адекватное лечение, включающее по меньшей мере одно моноклональное антитело против CD20.

   Рефрактерность определялась как невосприимчивость к моноклональным антителам к CD20, неспособность достичь ремиссии после адекватного лечения моноклональными антителами к CD20 (комбинированная терапия или монотерапия) или прогрессирование заболевания во время лечения или через 6 месяцев после завершения адекватного лечения.

   Среди них «адекватное лечение моноклональными антителами к CD20» относится к завершению полного цикла моноклональных антител к CD20 в сочетании с химиотерапией в соответствии с типом патологии и стадией заболевания или монотерапией моноклональными антителами к CD20 в дозе 375 мг. /м2 один раз в неделю не менее 4 инъекций. Прогрессирование во время лечения требовало завершения по крайней мере одного цикла моноклонального антитела к CD20 в сочетании с химиотерапией или монотерапией, если прогрессирование возникло во время индукционной терапии. По крайней мере одна доза была завершена, если прогрессирование произошло во время поддерживающей терапии. «Ответ» включал полные и частичные ответы.

8. CLL/SLL: лейкозные клетки периферической крови ≥5,0×109/л; Или длинный диаметр любого поражения лимфатического узла ≥1,5 см; Пациенты с неходжкинской лимфомой имели измеримое заболевание при скрининге (узловое поражение ≥1,5 см в наибольшем измерении или экстранодальное поражение >1,0 см в наибольшем измерении).
9. ЭКОГ ≤2;
10. Токсичность предыдущей противоопухолевой терапии вернулась к степени ≤ 1, определенной NCI-CTCAE v5.0 (за исключением алопеции);

11. Функция органов в течение 7 дней до первой дозы:

    Функция костного мозга (только для больных с неходжкинской лимфомой): без переливания крови, Г-КСФ (в течение 2 недель) и медикаментозной коррекции в течение 7 дней до скрининга; Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0×109/л (≥0,5×109/л, если у субъекта имеется инфильтрация костного мозга); Гемоглобин ≥80 г/л (≥70 г/л, если у субъекта имеется инфильтрация костного мозга); Количество тромбоцитов ≥75×109/л; Функция печени: общий билирубин ≤1,5 ​​ВГН (синдром Жильбера, ≤3 ВГН) и аминотрансферазы (АСТ/АЛТ) ≤2,5 ВГН (для лиц с инвазивными изменениями опухоли печени, ≤5,0 ВГН) без коррекции гепатопротекторными препаратами в течение 7 дней перед скрининговым обследованием; Функция почек: креатинин (Кр) ≤1,5 ​​ВГН или клиренс креатинина (Ккреатинин) ≥60 мл/мин (на основе критериев расчета центра) Коагуляция: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН Протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН .

12. Субъекты женского пола детородного возраста или субъекты мужского пола с репродуктивным партнером должны использовать высокоэффективную контрацепцию за 7 дней до первой дозы и до 12 недель после последней дозы. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность сыворотки/мочи в течение 7 дней до первой дозы;
13. Участники были в состоянии и желали соблюдать указанные в протоколе визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры, связанные с исследованием.

Критерий исключения:

1. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней до начала исследования или которым планировалось провести серьезную операцию во время исследования («большая операция» была определена исследователем);
2. Легочное заболевание ≥3 степени по NCI-CTCAE v5.0, включая одышку в покое или требующую постоянной оксигенотерапии; Пациенты с текущим интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) (кроме выздоровевших от предшествующей интерстициальной пневмонии);
3. Тяжелая системная инфекция возникла в течение 4 недель до скрининга, включая, помимо прочего, тяжелую пневмонию, вызванную грибками, бактериями или вирусами, бактериемию или серьезные инфекционные осложнения;
4. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе. Из исследования были исключены пациенты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, устойчивым на фоне заместительной гормональной терапии (включая гипотиреоз вследствие аутоиммунного заболевания щитовидной железы), псориазом или витилиго, не требующими системной терапии, по мнению исследователей.
5. Пациенты с другими злокачественными опухолями в течение 3 лет до первого введения препарата, вылеченные немеланомный рак кожи in situ, поверхностный рак мочевого пузыря, рак шейки матки in situ, рак слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, рак молочной железы, локализованный рак предстательной железы и другие пациенты без рецидива в течение 3 лет. годы были исключены.
6. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb), активный туберкулез, активная инфекция вируса гепатита В (положительный результат HBsAg или положительный результат HBcAb и анализ на ДНК HBV ≥ нижнего предела обнаружения) или инфекция вируса гепатита С (положительный результат на антитела к HCV и РНК HCV ≥ общий уровень обнаружения) Нижний предел);
7. Гипертензия, плохо контролируемая лекарствами (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.);

8. Фракция выброса левого желудочка ≤45% или наличие в анамнезе большого сердечного заболевания в течение 1 года:

   1. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
   2. Острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, шунтирование или стентирование (кроме тех, которые, по мнению исследователя, являются стабильными);
   3. Пациенты с нестабильной стенокардией;
   4. удлинение интервала QT (QTcf > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада III степени и аритмия, требующая медицинского вмешательства;
   5. Другие сердечные заболевания, которые исследователь считает неприемлемыми для включения в исследование.
9. Пациенты с аллергией на рекомбинантные гуманизированные антитела или на любой из вспомогательных веществ GNC-035 в анамнезе;
10. Беременные или кормящие женщины;
11. Наличие инвазии центральной нервной системы;
12. предшествующая трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ALLo-HSCT);
13. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) в течение 12 недель до начала терапии GNC-035;
14. Текущее использование иммунодепрессантов, включая, помимо прочего, циклоспорин, такролимус и т. д., в течение 2 недель или 5 периодов полураспада до лечения GNC-035, в зависимости от того, что короче;
15. Получал лучевую терапию, макромолекулярные таргетные препараты в течение 4 недель до лечения GNC-035; Химиотерапию и низкомолекулярный таргетный агент вводили за 2 недели или в течение пяти периодов полувыведения до лечения, в зависимости от того, что было меньше.
16. Получил терапию анти-CD20 в течение 4 недель до терапии GNC-035 и отвечает;
17. Получал терапию CAR-T в течение 12 недель до лечения GNC-035;
18. Использование исследуемого препарата из другого клинического исследования в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что было короче, до пробной дозы;
19. Иные обстоятельства, которые следователь счел неуместными для участия в судебном разбирательстве.