Um estudo de GNC-035 em leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária e outras neoplasias hematológicas

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos podem entender o formulário de consentimento informado, participar voluntariamente e assinar o formulário de consentimento informado;
2. Sem limite de gênero;
3. Idade: ≥18 anos (≤75 anos para escalada);
4. tempo de sobrevida esperado ≥3 meses;
5. Pacientes com malignidades hematológicas, como leucemia linfocítica crônica recidivante/refratária confirmada por histologia ou citologia;

6. Para leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária (CLL/SLL), especificamente:

   Pacientes que tiveram recaída após pelo menos uma linha de terapia padrão ou não tiveram resposta ou intolerância aos regimes padrão; Pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária que não eram ou eram inelegíveis para/intolerantes a outras terapias de acordo com a avaliação do investigador.

   Recidivantes e refratários foram definidos da seguinte forma:

   A recidiva foi definida como progressão da doença após resposta ao tratamento adequado, incluindo pelo menos um esquema contendo um inibidor de BTK.

   Refratário foi definido como refratário ao inibidor de BTK, falha em atingir a remissão após tratamento adequado com regimes contendo inibidores de BTK (terapia combinada ou monoterapia) ou progressão da doença durante o tratamento ou dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento adequado.

7. Para outros pacientes com linfoma não Hodgkin refratário recidivante. Esses incluem:

   Pacientes que apresentam falha de pelo menos duas linhas de terapia; Pacientes recidivantes ou refratários que não são ou são inelegíveis para/intolerantes a outras terapias, conforme julgado pelo investigador.

   Recidivantes e refratários foram definidos da seguinte forma:

   A recidiva foi definida como progressão da doença após resposta ao tratamento adequado, incluindo pelo menos um anticorpo monoclonal anti-CD20.

   Refratário foi definido como refratário ao anticorpo monoclonal anti-CD20, falha em atingir a remissão após tratamento adequado com anticorpo monoclonal anti-CD20 (terapia combinada ou monoterapia) ou progressão da doença durante o tratamento ou 6 meses após o término do tratamento adequado.

   Entre eles, "tratamento adequado com anticorpo monoclonal anti-CD20" refere-se à conclusão do ciclo completo de anticorpo monoclonal anti-CD20 combinado com quimioterapia de acordo com o tipo patológico e estágio da doença, ou monoterapia com anticorpo monoclonal anti-CD20 na dose de 375 mg /m2 uma vez por semana durante pelo menos 4 injeções. A progressão durante o tratamento exigiu a conclusão de pelo menos um ciclo de anticorpo monoclonal anti-CD20 combinado com quimioterapia ou monoterapia se a progressão ocorreu durante a terapia de indução. Pelo menos uma dose foi completada se a progressão ocorreu durante a terapia de manutenção. "Resposta" incluiu respostas completas e parciais.

8. CLL/SLL: células de leucemia de sangue periférico ≥5,0×109/L; Ou o diâmetro longo de qualquer lesão linfonodal ≥1,5 cm; Os pacientes com linfoma não-Hodgkin tinham doença mensurável na triagem (doença nodal ≥1,5 cm na maior dimensão ou doença extranodal > 1,0 cm na maior dimensão).
9. ECOG ≤2;
10. A toxicidade da terapia antineoplásica anterior retornou a ≤ grau 1 definido por NCI-CTCAE v5.0 (exceto alopecia);

11. Função dos órgãos dentro de 7 dias antes da primeira dose:

    Função da medula óssea (apenas para pacientes com linfoma não-Hodgkin): sem transfusão de sangue, G-CSF (por 2 semanas) e correção de medicação dentro de 7 dias antes da triagem; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0×109/L (≥0,5×109/L se o indivíduo tiver infiltração de medula óssea); Hemoglobina ≥80 g/L (≥70g/L se o indivíduo tiver infiltração da medula óssea); Contagem de plaquetas ≥75×109/L; Função hepática: bilirrubina total, ≤1,5 ​​LSN (síndrome de Gilbert, ≤3 LSN) e aminotransferase (AST/ALT), ≤2,5 LSN (para aqueles com alterações invasivas de tumores hepáticos, ≤5,0 LSN) sem correção com medicação hepatoprotetora em 7 dias antes do exame de triagem; Função renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN ou depuração de creatinina (Ccr) ≥60 mL/minuto (com base nos critérios de cálculo do centro) Coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​× LSN Tempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​× LSN .

12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar ou indivíduos do sexo masculino com um parceiro fértil devem usar contracepção altamente eficaz de 7 dias antes da primeira dose até 12 semanas após a última dose. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez soro/urina negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose;
13. Os participantes foram capazes e dispostos a cumprir as visitas especificadas no protocolo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos relacionados ao estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte 28 dias antes da administração do estudo ou que estavam programados para passar por cirurgia de grande porte durante o estudo (" cirurgia de grande porte "foi definida pelo investigador);
2. Doença pulmonar grau ≥3 de acordo com NCI-CTCAE v5.0, incluindo dispneia em repouso ou requerendo oxigenoterapia contínua; Pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI) atual (exceto aqueles que se recuperaram de pneumonia intersticial anterior);
3. Infecção sistêmica grave ocorreu dentro de 4 semanas antes da triagem, incluindo, entre outros, pneumonia grave causada por fungos, bactérias ou vírus, bacteremia ou complicações infecciosas graves;
4. Pacientes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune. Pacientes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo estável com terapia de reposição hormonal (incluindo hipotireoidismo devido a doença autoimune da tireoide), psoríase ou vitiligo que não requer terapia sistêmica, conforme considerado pelos investigadores, foram excluídos.
5. Pacientes com outros tumores malignos dentro de 3 anos antes da primeira administração da droga, câncer de pele não melanoma curado in situ, câncer superficial de bexiga, câncer cervical in situ, câncer de mucosa gastrointestinal, câncer de mama, câncer de próstata localizado e outros pacientes sem recorrência dentro de 3 anos foram excluídos.
6. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIVAb) positivo, tuberculose ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBsAg positivo ou HBcAb positivo e teste HBV-DNA ≥ limite inferior de detecção central) ou infecção pelo vírus da hepatite C (anticorpo VHC positivo e HCV-RNA ≥ detecção central limite inferior);
7. Hipertensão mal controlada por medicamentos (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg);

8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤45% ou história de doença cardíaca grave em 1 ano:

   1. insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
   2. Síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio ou cirurgia de bypass ou stent (exceto aquelas consideradas estáveis ​​pelo investigador);
   3. Pacientes com angina de peito instável;
   4. prolongamento do intervalo QT (QTcf > 450 ms em homens ou > 470 ms em mulheres), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular grau III e arritmia que requer intervenção médica;
   5. Outras condições cardíacas consideradas pelo investigador como inelegíveis para inscrição.
9. Pacientes com história de alergia a anticorpos humanizados recombinantes ou a qualquer um dos excipientes do GNC-035;
10. Mulheres grávidas ou amamentando;
11. Presença de invasão do sistema nervoso central;
12. Transplante de órgão prévio ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (ALLo-HSCT);
13. Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (Auto-HSCT) dentro de 12 semanas antes de iniciar a terapia GNC-035;
14. Uso atual de agentes imunossupressores, incluindo, mas não limitado a, ciclosporina, tacrolimus, etc., dentro de 2 semanas ou 5 períodos de meia-vida antes do tratamento com GNC-035, o que for mais curto;
15. Recebeu radioterapia, drogas direcionadas macromoleculares dentro de 4 semanas antes do tratamento com GNC-035; A quimioterapia e um agente alvo de pequena molécula foram administrados 2 semanas ou dentro de cinco meias-vidas antes do tratamento, o que fosse menor.
16. Recebeu terapia anti-CD20 dentro de 4 semanas antes da terapia GNC-035 e está respondendo;
17. Recebeu terapia CAR-T dentro de 12 semanas antes do tratamento GNC-035;
18. Uso de um medicamento do estudo de outro ensaio clínico dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da dose do ensaio;
19. Outras circunstâncias que o investigador julgou inadequadas para a participação no estudo.