Une étude du GNC-035 dans la leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire et d'autres hémopathies malignes

Critère d'intégration:

1. Les sujets peuvent comprendre le formulaire de consentement éclairé, participer volontairement et signer le formulaire de consentement éclairé ;
2. Aucune limite de sexe ;
3. Âge : ≥18 ans (≤75 ans pour l'escalade) ;
4. durée de survie attendue ≥3 mois ;
5. Patients atteints d'hémopathies malignes telles que la leucémie lymphoïde chronique récidivante/réfractaire confirmée par histologie ou cytologie ;

6. Pour la leucémie lymphoïde chronique (LLC/LLL) récidivante ou réfractaire, en particulier :

   Les patients qui ont rechuté après au moins une ligne de traitement standard ou qui n'ont pas de réponse ou d'intolérance aux schémas thérapeutiques standard ; Patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire qui n'étaient pas ou n'étaient pas éligibles/intolérants à d'autres thérapies selon l'évaluation de l'investigateur.

   Les rechuteurs et les réfractaires ont été définis comme suit :

   La rechute a été définie comme une progression de la maladie après une réponse à un traitement adéquat, comprenant au moins un régime contenant un inhibiteur de la BTK.

   Réfractaire a été défini comme réfractaire à l'inhibiteur de la BTK, incapacité à obtenir une rémission après un traitement adéquat avec des schémas thérapeutiques contenant un inhibiteur de la BTK (thérapie combinée ou monothérapie), ou progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement adéquat.

7. Pour les autres patients atteints d'un lymphome non hodgkinien réfractaire en rechute. Ceux-ci inclus:

   Les patients qui connaissent un échec d'au moins deux lignes de traitement ; Patients en rechute ou réfractaires qui ne sont pas ou ne sont pas éligibles / intolérants à d'autres thérapies, selon le jugement de l'investigateur.

   Les rechuteurs et les réfractaires ont été définis comme suit :

   La rechute a été définie comme une progression de la maladie après une réponse à un traitement adéquat, comprenant au moins un anticorps monoclonal anti-CD20.

   Réfractaire a été défini comme réfractaire à l'anticorps monoclonal anti-CD20, incapacité à obtenir une rémission après un traitement adéquat avec un anticorps monoclonal anti-CD20 (thérapie combinée ou monothérapie), ou progression de la maladie pendant le traitement ou 6 mois après la fin d'un traitement adéquat.

   Parmi eux, le "traitement adéquat avec un anticorps monoclonal anti-CD20" désigne l'achèvement du cycle complet d'anticorps monoclonal anti-CD20 associé à une chimiothérapie en fonction du type pathologique et du stade de la maladie, ou une monothérapie par anticorps monoclonal anti-CD20 à une dose de 375 mg. /m2 une fois par semaine pendant au moins 4 injections. La progression au cours du traitement nécessitait la réalisation d'au moins un cycle d'anticorps monoclonal anti-CD20 associé à une chimiothérapie ou une monothérapie si la progression survenait au cours du traitement d'induction. Au moins une dose a été administrée en cas de progression pendant le traitement d'entretien. La « réponse » comprenait les réponses complètes et partielles.

8. LLC/SLL : cellules de leucémie du sang périphérique ≥5,0 × 109/L ; Ou le diamètre long de toute lésion ganglionnaire ≥1,5 cm ; Les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien présentaient une maladie mesurable au moment du dépistage (maladie ganglionnaire ≥ 1,5 cm dans la plus grande dimension ou maladie extraganglionnaire > 1,0 cm dans la plus grande dimension).
9. ECOG ≤2 ;
10. La toxicité du traitement antinéoplasique antérieur est revenue à ≤ grade 1 défini par NCI-CTCAE v5.0 (sauf alopécie) ;

11. Fonction organique dans les 7 jours précédant la première dose :

    Fonction de la moelle osseuse (uniquement pour les patients atteints de lymphome non hodgkinien) : sans transfusion sanguine, G-CSF (pendant 2 semaines) et correction médicamenteuse dans les 7 jours précédant le dépistage ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (≥ 0,5 × 109/L si le sujet présente une infiltration de la moelle osseuse) ; Hémoglobine ≥80 g/L (≥70 g/L si le sujet présente une infiltration de la moelle osseuse) ; Numération plaquettaire ≥75×109/L ; Fonction hépatique : bilirubine totale, ≤ 1,5 ULN (syndrome de Gilbert, ≤ 3 ULN) et aminotransférase (AST/ALT), ≤ 2,5 ULN (pour les personnes présentant des modifications invasives de la tumeur du foie, ≤ 5,0 ULN) sans correction avec un médicament hépatoprotecteur dans les 7 jours avant l'examen de dépistage ; Fonction rénale : créatinine (Cr) ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 60 mL/minute (selon les critères de calcul du centre) Coagulation : temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN Temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN .

12. Les sujets féminins en âge de procréer ou les sujets masculins avec un partenaire fertile doivent utiliser une contraception hautement efficace à partir de 7 jours avant la première dose jusqu'à 12 semaines après la dernière dose. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérum/urine négatif dans les 7 jours précédant la première dose ;
13. Les participants étaient capables et désireux de se conformer aux visites spécifiées dans le protocole, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures liées à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'administration de l'étude ou devant subir une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude (« intervention chirurgicale majeure » ​​a été définie par l'investigateur) ;
2. Grade de maladie pulmonaire ≥ 3 selon NCI-CTCAE v5.0, y compris dyspnée au repos ou nécessitant une oxygénothérapie continue ; Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle (PID) actuelle (à l'exception de ceux qui se sont rétablis d'une pneumonie interstitielle antérieure) ;
3. Une infection systémique grave est survenue dans les 4 semaines précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, une pneumonie grave causée par des champignons, des bactéries ou des virus, une bactériémie ou des complications infectieuses graves ;
4. Patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune. Les patients atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie stable avec un traitement hormonal substitutif (y compris l'hypothyroïdie due à une maladie thyroïdienne auto-immune), de psoriasis ou de vitiligo ne nécessitant pas de traitement systémique, comme le jugeaient les investigateurs, ont été exclus.
5. Patients atteints d'autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant la première administration du médicament, cancer de la peau non mélanome in situ guéri, cancer superficiel de la vessie, cancer du col de l'utérus in situ, cancer de la muqueuse gastro-intestinale, cancer du sein, cancer localisé de la prostate et autres patients sans récidive dans les 3 années ont été exclues.
6. Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (HIVAb) positif, tuberculose active, infection par le virus de l'hépatite B active (HBsAg positif ou HBcAb positif et test ADN-HBV ≥ limite inférieure de détection centrale) ou infection par le virus de l'hépatite C (anticorps VHC positif et ARN-HCV≥ détection centrale limite inférieure);
7. Hypertension mal contrôlée par les médicaments (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) ;

8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 45 %, ou antécédents de maladie cardiaque majeure dans l'année :

   1. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA);
   2. Syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde ou chirurgie de pontage ou de stent (sauf ceux jugés stables par l'investigateur) ;
   3. Patients souffrant d'angine de poitrine instable ;
   4. Allongement de l'intervalle QT (QTcf > 450 msec chez l'homme ou > 470 msec chez la femme), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire de degré III et arythmie nécessitant une intervention médicale ;
   5. Autres affections cardiaques jugées par l'investigateur comme inadmissibles à l'inscription.
9. Patients ayant des antécédents d'allergie aux anticorps humanisés recombinants ou à l'un des excipients du GNC-035 ;
10. Les femmes enceintes ou qui allaitent ;
11. Présence d'invasion du système nerveux central ;
12. Antécédents de transplantation d'organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (ALLo-HSCT) ;
13. Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques (Auto-HSCT) dans les 12 semaines précédant le début du traitement par GNC-035 ;
14. Utilisation actuelle d'agents immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, la cyclosporine, le tacrolimus, etc., dans les 2 semaines ou 5 périodes de demi-vie avant le traitement par GNC-035, selon la plus courte ;
15. Radiothérapie reçue, médicaments macromoléculaires ciblés dans les 4 semaines précédant le traitement au GNC-035 ; La chimiothérapie et un agent ciblé à petite molécule ont été administrés 2 semaines ou dans les cinq demi-vies avant le traitement, selon la valeur la plus courte.
16. A reçu un traitement anti-CD20 dans les 4 semaines précédant le traitement par GNC-035 et répond ;
17. Traitement CAR-T reçu dans les 12 semaines précédant le traitement GNC-035 ;
18. Utilisation d'un médicament à l'étude d'un autre essai clinique dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la dose d'essai ;
19. Autres circonstances que l'investigateur a jugées inappropriées pour participer à l'essai.