Een studie van GNC-035 bij recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie en andere hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen kunnen het geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, er vrijwillig aan deelnemen en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen;
2. Geen geslachtslimiet;
3. Leeftijd: ≥18 jaar oud (≤75 jaar oud voor klimmen);
4. verwachte overlevingstijd ≥3 maanden;
5. Patiënten met hematologische maligniteiten zoals recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie bevestigd door histologie of cytologie;

6. Voor recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL/SLL), in het bijzonder:

   Patiënten die een terugval hebben gehad na ten minste één regel standaardtherapie of die niet reageren op of intolerantie hebben voor standaardregimes; Patiënten met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie die volgens de beoordeling van de onderzoeker niet of niet in aanmerking kwamen voor/intolerant waren voor andere therapieën.

   Recidiverend en refractair werden als volgt gedefinieerd:

   Terugval werd gedefinieerd als ziekteprogressie na een respons op adequate behandeling, waaronder ten minste één regime met een BTK-remmer.

   Refractair werd gedefinieerd als refractair voor BTK-remmer, het niet bereiken van remissie na adequate behandeling met BTK-remmer-bevattende regimes (combinatietherapie of monotherapie), of ziekteprogressie tijdens behandeling of binnen 6 maanden na voltooiing van adequate behandeling.

7. Voor andere patiënten met recidiverend refractair non-Hodgkin-lymfoom. Deze omvatten:

   Patiënten bij wie ten minste twee therapielijnen falen; Recidiverende of refractaire patiënten die niet of niet in aanmerking komen voor/intolerant zijn voor andere therapieën zoals beoordeeld door de onderzoeker.

   Recidiverend en refractair werden als volgt gedefinieerd:

   Terugval werd gedefinieerd als ziekteprogressie na een respons op adequate behandeling, waaronder ten minste één anti-CD20 monoklonaal antilichaam.

   Refractair werd gedefinieerd als refractair voor anti-CD20 monoklonaal antilichaam, het niet bereiken van remissie na adequate behandeling met anti-CD20 monoklonaal antilichaam (combinatietherapie of monotherapie), of ziekteprogressie tijdens behandeling of 6 maanden na voltooiing van adequate behandeling.

   Onder hen verwijst "adequate behandeling met anti-CD20 monoklonaal antilichaam" naar de voltooiing van de volledige cyclus van anti-CD20 monoklonaal antilichaam gecombineerd met chemotherapie volgens pathologisch type en ziektestadium, of anti-CD20 monoklonaal antilichaam monotherapie bij een dosis van 375 mg /m2 eenmaal per week gedurende minstens 4 injecties. Progressie tijdens de behandeling vereiste de voltooiing van ten minste één cyclus van anti-CD20 monoklonaal antilichaam gecombineerd met chemotherapie of monotherapie als progressie optrad tijdens inductietherapie. Ten minste één dosis werd voltooid als progressie optrad tijdens de onderhoudstherapie. "Reactie" omvatte volledige en gedeeltelijke antwoorden.

8. CLL/SLL: perifere bloedleukemiecellen ≥5,0×109/L; Of de lange diameter van een lymfeklierlaesie ≥1,5 cm; Patiënten met non-Hodgkin-lymfoom hadden een meetbare ziekte bij screening (nodale ziekte ≥ 1,5 cm in de grootste dimensie of extranodale ziekte > 1,0 cm in de grootste dimensie).
9. ECOG ≤2;
10. Toxiciteit van eerdere antineoplastische therapie is teruggekeerd naar ≤ graad 1 gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0 (behalve alopecia);

11. Orgaanfunctie binnen 7 dagen voor de eerste dosis:

    Beenmergfunctie (alleen voor patiënten met non-Hodgkin-lymfoom): zonder bloedtransfusie, G-CSF (gedurende 2 weken) en medicatiecorrectie binnen 7 dagen voorafgaand aan screening; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0×109/l (≥0,5×109/l als de proefpersoon beenmerginfiltratie heeft); Hemoglobine ≥80 g/l (≥70 g/l als de proefpersoon beenmerginfiltratie heeft); Aantal bloedplaatjes ≥75×109/L; Leverfunctie: totaal bilirubine, ≤1,5 ​​ULN (syndroom van Gilbert, ≤3 ULN) en aminotransferase (AST/ALAT), ≤2,5 ULN (voor mensen met invasieve levertumorveranderingen, ≤5,0 ULN) zonder correctie met hepatoprotectieve medicatie binnen 7 dagen voor screeningsonderzoek; Nierfunctie: creatinine (Cr) ≤1,5 ​​ULN of creatinineklaring (Ccr) ≥60 ml/minuut (gebaseerd op centrumberekeningscriteria) Stolling: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN Protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN .

12. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden of mannelijke proefpersonen met een vruchtbare partner moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken vanaf 7 dagen vóór de eerste dosis tot 12 weken na de laatste dosis. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis een negatieve zwangerschapstest in serum/urine hebben;
13. Deelnemers waren in staat en bereid om zich te houden aan in het protocol gespecificeerde bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere studiegerelateerde procedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die een grote operatie ondergingen binnen 28 dagen vóór toediening van de studie of die een grote operatie zouden ondergaan tijdens de studie ("grote operatie" werd gedefinieerd door de onderzoeker);
2. Longziekte graad ≥3 volgens NCI-CTCAE v5.0, inclusief kortademigheid in rust of waarbij continue zuurstoftherapie nodig is; Patiënten met huidige interstitiële longziekte (ILD) (behalve degenen die hersteld zijn van eerdere interstitiële pneumonie);
3. Ernstige systemische infectie trad op binnen 4 weken voorafgaand aan de screening, inclusief maar niet beperkt tot ernstige longontsteking veroorzaakt door schimmels, bacteriën of virussen, bacteriëmie of ernstige infectieuze complicaties;
4. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte. Patiënten met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die stabiel is met hormoonvervangingstherapie (inclusief hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunziekte van de schildklier), psoriasis of vitiligo waarvoor geen systemische therapie nodig is, zoals de onderzoekers dachten, werden uitgesloten.
5. Patiënten met andere kwaadaardige tumoren binnen 3 jaar vóór de eerste toediening van het geneesmiddel, genezen niet-melanome huidkanker in situ, oppervlakkige blaaskanker, baarmoederhalskanker in situ, gastro-intestinale slijmvlieskanker, borstkanker, gelokaliseerde prostaatkanker en andere patiënten zonder recidief binnen 3 jaren waren uitgesloten.
6. Humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIVAb) positief, actieve tuberculose, actieve hepatitis B-virusinfectie (HBsAg-positief of HBcAb-positief en HBV-DNA-test ≥ centrale detectie ondergrens) of hepatitis C-virusinfectie (HCV-antilichaam positief en HCV-RNA≥ centrale detectie ondergrens);
7. Hypertensie slecht onder controle gehouden door medicatie (systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg);

8. Linkerventrikelejectiefractie ≤45%, of voorgeschiedenis van ernstige hartaandoeningen binnen 1 jaar:

   1. New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen;
   2. Acuut coronair syndroom, myocardinfarct of bypass of stentoperatie (behalve die welke door de onderzoeker als stabiel worden beoordeeld);
   3. Patiënten met instabiele angina pectoris;
   4. QT-verlenging (QTcf > 450 msec bij mannen of > 470 msec bij vrouwen), volledig linkerbundeltakblok, graad III atrioventriculair blok en aritmie die medische tussenkomst vereist;
   5. Andere hartaandoeningen die door de onderzoeker worden geacht niet in aanmerking te komen voor inschrijving.
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor recombinant gehumaniseerde antilichamen of voor een van de hulpstoffen van GNC-035;
10. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
11. Aanwezigheid van invasie van het centrale zenuwstelsel;
12. Eerdere orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (ALLo-HSCT);
13. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (Auto-HSCT) binnen 12 weken voor aanvang van de GNC-035-therapie;
14. Huidig ​​gebruik van immunosuppressieve middelen, waaronder, maar niet beperkt tot, ciclosporine, tacrolimus, enz., binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de behandeling met GNC-035, afhankelijk van welke korter is;
15. Ontvangen radiotherapie, macromoleculaire gerichte medicijnen binnen 4 weken vóór behandeling met GNC-035; Chemotherapie en een op een klein molecuul gericht middel werden 2 weken of binnen vijf halfwaardetijden vóór de behandeling toegediend, afhankelijk van wat de kortste was.
16. Kreeg anti-CD20-therapie binnen 4 weken voorafgaand aan GNC-035-therapie en reageert;
17. CAR-T-therapie ontvangen binnen 12 weken vóór de behandeling met GNC-035;
18. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel uit een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter was, vóór de proefdosis;
19. Andere omstandigheden die de onderzoeker ongepast achtte voor deelname aan het onderzoek.