Un estudio de GNC-035 en leucemia linfocítica crónica recidivante o refractaria y otras neoplasias malignas hematológicas

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos pueden comprender el formulario de consentimiento informado, participar voluntariamente y firmar el formulario de consentimiento informado;
2. Sin límite de género;
3. Edad: ≥18 años (≤75 años para escalar);
4. tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses;
5. Pacientes con neoplasias malignas hematológicas como leucemia linfocítica crónica en recaída/refractaria confirmada por histología o citología;

6. Para la leucemia linfocítica crónica (CLL/SLL) en recaída o refractaria, específicamente:

   Pacientes que hayan recaído después de al menos una línea de terapia estándar o que no respondan o tengan intolerancia a los regímenes estándar; Pacientes con leucemia linfocítica crónica en recaída o refractaria que no eran elegibles o no eran elegibles para otras terapias o no las toleraban según la evaluación del investigador.

   Recaído y refractario se definieron de la siguiente manera:

   La recaída se definió como la progresión de la enfermedad después de una respuesta al tratamiento adecuado, incluido al menos un régimen que contenía un inhibidor de BTK.

   Refractario se definió como refractario al inhibidor de BTK, fracaso en lograr la remisión después de un tratamiento adecuado con regímenes que contienen inhibidores de BTK (terapia combinada o monoterapia), o progresión de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento adecuado.

7. Para otros pacientes con linfoma no Hodgkin refractario recidivante. Éstas incluyen:

   Pacientes que experimentan fracaso de al menos dos líneas de terapia; Pacientes en recaída o refractarios que no son elegibles o no toleran otras terapias según lo juzgue el investigador.

   Recaído y refractario se definieron de la siguiente manera:

   La recaída se definió como la progresión de la enfermedad después de una respuesta al tratamiento adecuado, incluido al menos un anticuerpo monoclonal anti-CD20.

   Refractario se definió como refractario al anticuerpo monoclonal anti-CD20, fracaso en lograr la remisión después del tratamiento adecuado con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 (terapia combinada o monoterapia) o progresión de la enfermedad durante el tratamiento o 6 meses después de completar el tratamiento adecuado.

   Entre ellos, "tratamiento adecuado con anticuerpo monoclonal anti-CD20" se refiere a la finalización del ciclo completo de anticuerpo monoclonal anti-CD20 combinado con quimioterapia según el tipo patológico y el estadio de la enfermedad, o monoterapia con anticuerpo monoclonal anti-CD20 a una dosis de 375 mg. /m2 una vez a la semana durante al menos 4 inyecciones. La progresión durante el tratamiento requería completar al menos un ciclo de anticuerpo monoclonal anti-CD20 combinado con quimioterapia o monoterapia si la progresión ocurría durante la terapia de inducción. Se completó al menos una dosis si se produjo progresión durante la terapia de mantenimiento. "Respuesta" incluía respuestas completas y parciales.

8. CLL/SLL: células de leucemia en sangre periférica ≥5,0×109/L; O el diámetro largo de cualquier lesión de ganglio linfático ≥1,5 cm; Los pacientes con linfoma no Hodgkin tenían enfermedad medible en la selección (enfermedad ganglionar ≥1,5 cm en la dimensión mayor o enfermedad extraganglionar > 1,0 cm en la dimensión mayor).
9. ECOG≤2;
10. La toxicidad de la terapia antineoplásica anterior ha regresado a ≤ grado 1 definido por NCI-CTCAE v5.0 (excepto alopecia);

11. Función de los órganos en los 7 días anteriores a la primera dosis:

    Función de la médula ósea (solo para pacientes con linfoma no Hodgkin): sin transfusión de sangre, G-CSF (durante 2 semanas) y corrección de medicamentos dentro de los 7 días anteriores a la selección; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0×109/L (≥0,5×109/L si el sujeto tiene infiltración de la médula ósea); Hemoglobina ≥80 g/L (≥70g/L si el sujeto tiene infiltración de la médula ósea); Recuento de plaquetas ≥75×109/L; Función hepática: bilirrubina total, ≤1,5 ​​ULN (síndrome de Gilbert, ≤3 ULN) y aminotransferasa (AST/ALT), ≤2,5 ULN (para aquellos con cambios invasivos del tumor hepático, ≤5,0 ULN) sin corrección con medicación hepatoprotectora dentro de los 7 días antes del examen de detección; Función renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥60 ml/minuto (basado en los criterios de cálculo del centro) Coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5×LSN Tiempo de protrombina (TP) ≤1,5×LSN .

12. Las mujeres en edad fértil o los hombres con una pareja fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde 7 días antes de la primera dosis hasta 12 semanas después de la última dosis. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero/orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis;
13. Los participantes pudieron y estuvieron dispuestos a cumplir con las visitas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio especificados en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la administración del estudio o que estaban programados para someterse a una cirugía mayor durante el estudio ("cirugía mayor" fue definida por el investigador);
2. Enfermedad pulmonar grado ≥3 según NCI-CTCAE v5.0, que incluye disnea en reposo o que requiere oxigenoterapia continua; Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) actual (excepto aquellos que se han recuperado de una neumonía intersticial previa);
3. Ocurrió una infección sistémica grave dentro de las 4 semanas anteriores a la selección, incluidas, entre otras, neumonía grave causada por hongos, bacterias o virus, bacteriemia o complicaciones infecciosas graves;
4. Pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune. Se excluyeron los pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal (incluido el hipotiroidismo debido a enfermedad tiroidea autoinmune), psoriasis o vitíligo que no requiere terapia sistémica, a criterio de los investigadores.
5. Pacientes con otros tumores malignos dentro de los 3 años anteriores a la primera administración del fármaco, cáncer de piel in situ no melanoma curado, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de la mucosa gastrointestinal, cáncer de mama, cáncer de próstata localizado y otros pacientes sin recurrencia dentro de los 3 años fueron excluidos.
6. Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIVAb) positivo, tuberculosis activa, infección activa por el virus de la hepatitis B (HBsAg positivo o HBcAb positivo y prueba de ADN-VHB ≥ límite inferior de detección central) o infección por el virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC positivo y ARN-VHC ≥ detección central límite inferior);
7. Hipertensión mal controlada con medicación (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg);

8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤45 %, o antecedentes de cardiopatía importante en el transcurso de 1 año:

   1. insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA);
   2. síndrome coronario agudo, infarto de miocardio o cirugía de derivación o stent (excepto aquellas que el investigador considere estables);
   3. Pacientes con angina de pecho inestable;
   4. Prolongación del intervalo QT (QTcf > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de grado III y arritmia que requiere intervención médica;
   5. Otras afecciones cardíacas que el investigador considere no elegibles para la inscripción.
9. Pacientes con antecedentes de alergia a anticuerpos humanizados recombinantes o a alguno de los excipientes de GNC-035;
10. Mujeres que están embarazadas o amamantando;
11. Presencia de invasión del sistema nervioso central;
12. Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (ALLo-HSCT);
13. Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (Auto-HSCT) dentro de las 12 semanas antes de comenzar la terapia con GNC-035;
14. Uso actual de agentes inmunosupresores, incluidos, entre otros, ciclosporina, tacrolimus, etc., dentro de las 2 semanas o 5 períodos de vida media anteriores al tratamiento con GNC-035, lo que sea más corto;
15. Recibió radioterapia, medicamentos dirigidos macromoleculares dentro de las 4 semanas antes del tratamiento con GNC-035; La quimioterapia y un agente dirigido de molécula pequeña se administraron 2 semanas o dentro de las cinco vidas medias antes del tratamiento, lo que fuera menor.
16. Recibió terapia anti-CD20 dentro de las 4 semanas previas a la terapia con GNC-035 y está respondiendo;
17. Recibió terapia CAR-T dentro de las 12 semanas anteriores al tratamiento con GNC-035;
18. Uso de un fármaco en estudio de otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que fuera más corto, antes de la dosis del ensayo;
19. Otras circunstancias que el investigador considere inapropiadas para la participación en el ensayo.