Studie GNC-035 u recidivující nebo refrakterní chronické lymfocytární leukémie a jiných hematologických malignit

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty mohou porozumět formuláři informovaného souhlasu, dobrovolně se zúčastnit a podepsat formulář informovaného souhlasu;
2. Bez omezení pohlaví;
3. Věk: ≥18 let (≤75 let pro lezení);
4. očekávaná doba přežití ≥3 měsíce;
5. Pacienti s hematologickými malignitami, jako je relabující/refrakterní chronická lymfocytární leukémie potvrzená histologií nebo cytologií;

6. Pro relabující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémii (CLL/SLL), konkrétně:

   Pacienti, u kterých došlo k relapsu po alespoň jedné linii standardní terapie nebo nemají žádnou odezvu na standardní režimy nebo je netolerují; Pacienti s relabující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémií, kteří nebyli vhodní pro/netolerovali jiné terapie podle hodnocení zkoušejícího.

   Relaps a refrakterní byly definovány takto:

   Relaps byl definován jako progrese onemocnění po reakci na adekvátní léčbu, včetně alespoň jednoho režimu obsahujícího inhibitor BTK.

   Refrakterní byla definována jako refrakterní na inhibitor BTK, nedosažení remise po adekvátní léčbě režimy obsahujícími BTK inhibitor (kombinovaná terapie nebo monoterapie) nebo progrese onemocnění během léčby nebo do 6 měsíců po dokončení adekvátní léčby.

7. Pro ostatní pacienty s relabujícím refrakterním non-Hodgkinským lymfomem. Tyto zahrnují:

   Pacienti, u kterých došlo k selhání alespoň dvou linií terapie; Pacienti s relapsem nebo refrakterní pacienti, kteří podle posouzení zkoušejícího nejsou vhodní nebo nezpůsobilí pro/netolerují jiné terapie.

   Relaps a refrakterní byly definovány takto:

   Relaps byl definován jako progrese onemocnění po reakci na adekvátní léčbu, včetně alespoň jedné anti-CD20 monoklonální protilátky.

   Refrakterní byla definována jako refrakterní na monoklonální protilátku anti-CD20, selhání dosažení remise po adekvátní léčbě monoklonální protilátkou anti-CD20 (kombinovaná terapie nebo monoterapie) nebo progrese onemocnění během léčby nebo 6 měsíců po dokončení adekvátní léčby.

   Mezi nimi „adekvátní léčba monoklonální protilátkou anti-CD20“ označuje dokončení celého cyklu monoklonální protilátky anti-CD20 v kombinaci s chemoterapií podle patologického typu a stadia onemocnění nebo monoterapii anti-CD20 monoklonální protilátkou v dávce 375 mg /m2 jednou týdně po dobu minimálně 4 injekcí. Progrese během léčby vyžadovala dokončení alespoň jednoho cyklu monoklonální protilátky anti-CD20 v kombinaci s chemoterapií nebo monoterapií, pokud během indukční terapie došlo k progresi. Pokud během udržovací léčby došlo k progresi, byla dokončena alespoň jedna dávka. "Odpověď" zahrnovala úplné a částečné odpovědi.

8. CLL/SLL: leukemické buňky periferní krve ≥5,0×109/l; Nebo dlouhý průměr jakékoli léze lymfatických uzlin ≥1,5 cm; Pacienti s non-Hodgkinovým lymfomem měli měřitelné onemocnění při screeningu (onemocnění uzlin ≥1,5 cm v největším rozměru nebo extranodální onemocnění > 1,0 cm v největším rozměru).
9. ECOG ≤2;
10. Toxicita předchozí antineoplastické léčby se vrátila na ≤ stupeň 1 definovaný NCI-CTCAE v5.0 (kromě alopecie);

11. Funkce orgánů do 7 dnů před první dávkou:

    Funkce kostní dřeně (pouze pro pacienty s non-Hodgkinským lymfomem): bez krevní transfuze, G-CSF (po dobu 2 týdnů) a korekce medikace během 7 dnů před screeningem; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0×109/l (≥0,5×109/l, pokud má subjekt infiltraci kostní dřeně); Hemoglobin ≥80 g/l (≥70 g/l, pokud má subjekt infiltraci kostní dřeně); počet krevních destiček ≥75×109/l; Funkce jater: celkový bilirubin, ≤1,5 ​​ULN (Gilbertův syndrom, ≤3 ULN) a aminotransferáza (AST/ALT), ≤2,5 ULN (u pacientů s invazivními změnami jaterního tumoru, ≤5,0 ULN) bez korekce hepatoprotektivní medikací do 7 dnů před screeningovým vyšetřením; Renální funkce: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 60 ml/min (na základě kritérií výpočtu centra) Koagulace: aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN .

12. Ženy ve fertilním věku nebo muži s fertilní partnerkou musí používat vysoce účinnou antikoncepci od 7 dnů před první dávkou do 12 týdnů po poslední dávce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru/moči do 7 dnů před první dávkou;
13. Účastníci byli schopni a ochotni dodržovat protokolem specifikované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další postupy související se studií.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok během 28 dnů před podáním studie nebo kteří měli během studie podstoupit velký chirurgický zákrok ("velký chirurgický zákrok" byl definován zkoušejícím);
2. Plicní onemocnění stupně ≥3 podle NCI-CTCAE v5.0, včetně klidové dušnosti nebo vyžadující kontinuální oxygenoterapii; Pacienti se současným intersticiálním plicním onemocněním (ILD) (kromě těch, kteří se zotavili z předchozí intersticiální pneumonie);
3. Těžká systémová infekce se objevila během 4 týdnů před screeningem, včetně, ale bez omezení, těžké pneumonie způsobené houbami, bakteriemi nebo viry, bakteriémie nebo závažných infekčních komplikací;
4. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze. Pacienti s diabetes mellitus I. typu, hypotyreózou, která je stabilní při hormonální substituční terapii (včetně hypotyreózy v důsledku autoimunitního onemocnění štítné žlázy), psoriázou nebo vitiligem, které nevyžaduje systémovou léčbu, jak se domnívají výzkumníci, byli vyloučeni.
5. Pacienti s jinými zhoubnými nádory do 3 let před prvním podáním léku, vyléčený nemelanomový karcinom kůže in situ, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom děložního čípku in situ, karcinom gastrointestinální sliznice, karcinom prsu, lokalizovaný karcinom prostaty a další pacienti bez recidivy do 3 let byly vyloučeny.
6. Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAb), aktivní tuberkulóza, aktivní infekce virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní a test HBV-DNA ≥ dolní hranice centrální detekce) nebo infekce virem hepatitidy C (pozitivní HCV protilátky a HCV-RNA≥ centrální detekce spodní limit);
7. Hypertenze špatně kontrolovaná léky (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg);

8. Ejekční frakce levé komory ≤ 45 % nebo závažné srdeční onemocnění v anamnéze do 1 roku:

   1. městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
   2. Akutní koronární syndrom, infarkt myokardu nebo bypass nebo operace stentu (kromě těch, které zkoušející považuje za stabilní);
   3. Pacienti s nestabilní anginou pectoris;
   4. Prodloužení QT intervalu (QTcf > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen), úplná blokáda levého raménka, atrioventrikulární blok III. stupně a arytmie vyžadující lékařskou intervenci;
   5. Jiné srdeční stavy, které zkoušející považuje za nezpůsobilé pro zařazení.
9. Pacienti s alergií na rekombinantní humanizované protilátky nebo na kteroukoli pomocnou látku GNC-035;
10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
11. Přítomnost invaze centrálního nervového systému;
12. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (ALLo-HSCT);
13. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (Auto-HSCT) do 12 týdnů před zahájením terapie GNC-035;
14. Současné používání imunosupresivních látek, včetně, ale bez omezení, cyklosporinu, takrolimu atd., během 2 týdnů nebo 5 poločasů před léčbou GNC-035, podle toho, co je kratší;
15. Přijatá radioterapie, makromolekulárně cílená léčiva během 4 týdnů před léčbou GNC-035; Chemoterapie a látka cílená na malé molekuly byly podávány 2 týdny nebo během pěti poločasů před léčbou, podle toho, co bylo kratší.
16. Během 4 týdnů před terapií GNC-035 obdržel anti-CD20 a odpovídá;
17. podstoupila terapii CAR-T během 12 týdnů před léčbou GNC-035;
18. Použití studovaného léku z jiné klinické studie během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co bylo kratší, před zkušební dávkou;
19. Další okolnosti, které vyšetřovatel považoval za nevhodné pro účast v procesu.