Acalabrutinib 与 Obinutuzumab 联用治疗未经治疗的中国 CLL 患者的单臂研究

纳入标准：

1. 年龄≥18岁的男性和女性。
2. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2，在基线前或首次给药当天的前 2 周内没有恶化

3. 符合已发布诊断标准的 CD20+ CLL 诊断（Hallek 2018）：

   1. 单克隆 B 细胞（kappa 或 lambda 轻链限制型）克隆共表达 ≥ 1 个 B 细胞标记物（CD19、CD20 或 CD23）和 CD5。
   2. 幼淋巴细胞可占血液淋巴细胞的≤55%。
   3. 外周血中存在 ≥ 5 x 109 B 淋巴细胞/L (5000 μL)（诊断后的任何时间点）。

4. 活动性疾病满足以下 iwCLL 2018 标准中 ≥ 1 项需要治疗：

   1. 进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血（血红蛋白 < 10 g/dL）和/或血小板减少症（血小板 < 100,000/μL）的发生或恶化。
   2. 巨大（即左肋缘以下 ≥ 6 cm）、进行性或有症状的脾肿大。
   3. 大量淋巴结（即最长直径≥10厘米）、进行性或有症状的淋巴结肿大。
   4. 进行性淋巴细胞增多，在 2 个月内增加 > 50%，或（淋巴细胞倍增时间）LDT < 6 个月。 LDT 可以通过在 2 至 3 个月的观察期内每隔 2 周获得的 ALC 进行线性回归外推来获得。 对于初始血液淋巴细胞计数 < 30 x 109/L (30,000/μL) 的受试者，可能需要更长的观察期来确定 LDT。 此外，应排除除 CLL 之外导致淋巴细胞增多或淋巴结病的因素（例如感染）。
   5. 对皮质类固醇反应不佳的自身免疫性贫血和/或血小板减少症。
   6. 受试者图表中记录的体质症状，酌情采用支持性客观措施，定义为 ≥ 1 种以下疾病相关症状或体征：

   i 筛查前 6 个月内体重意外减轻 ≥ 10%。

   ii 严重疲劳（即 ECOG 表现状态 2；无法工作或进行日常活动）。

   iii 筛查前发烧超过 100.5°F 或 38.0°C 持续 2 周或更长时间，且无感染证据。

   iv 筛查前盗汗超过 1 个月，无感染证据。

5. 满足以下实验室参数：

   1. 在有骨髓受累记录的受试者中，ANC ≥ 750 个细胞/μL (0.75 x 109/L)，或≥ 500 个细胞/μL (0.50 x 109/L)，并且在评估前 7 天独立于生长因子支持。
   2. 记录有骨髓受累且评估前 7 天无输血支持的受试者中血小板计数≥ 50,000 个细胞/μL (50 x 109/L)，或≥ 30,000 个细胞/μL (30 x 109/L)。 排除患有输血依赖性血小板减少症的受试者。
   3. 血清 AST 和 ALT ≤3 x 正常上限 (ULN)。
   4. 总胆红素 ≤1.5 x ULN，除非直接归因于吉尔伯特综合征
   5. 通过 Cockcroft-Gault 计算（使用实际体重）估计肌酐清除率≥30 mL/min，或血清肌酐≤2×ULN（如果是男性，[140 岁] x 质量 [kg] / [72 x 肌酐 mg /dL]；如果是女性，则乘以 0.85）
6. 性活跃且可以生育的女性受试者必须同意在研究期间以及最后一次服用 acalabrutinib 后 2 天内或最后一次服用 obinutuzumab 后 18 个月（以较长者为准）使用高效避孕方式。
7. 性活跃的男性受试者必须同意在研究期间以及最后一次服用 Obinutuzumab 后 90 天内（以较晚者为准）使用高效避孕方式，并添加屏障方法（避孕套）。
8. 男性必须同意在研究期间以及最后一剂 Obinutuzumab 后 90 天内（以较晚者为准）不捐献精子。
9. 愿意并且能够参与本研究方案中所有必需的评估和程序，包括毫无困难地吞咽胶囊和片剂。
10. 能够了解研究的目的和风险，并提供签署并注明日期的知情同意书和授权使用受保护的健康信息（根据国家和当地患者隐私法规）。

排除标准：

1. 研究者认为，疾病证据（例如严重或不受控制的全身性疾病，包括不受控制的高血压和肾移植）使患者不适合参加研究或会危及对方案的遵守。
2. 任何先前针对 CLL 的全身治疗（注：允许先前进行局部放射治疗）。
3. 已知中枢神经系统淋巴瘤或白血病。
4. 已知的幼淋巴细胞白血病或有里氏综合症病史或目前怀疑有里氏综合症。
5. 不受控制的 AIHA 或 ITP 定义为筛查期内继发于自身免疫破坏或需要高剂量类固醇（每天 > 20 mg 泼尼松或同等剂量）导致血红蛋白或血小板计数下降。
6. 首次服用研究药物前 1 周内使用皮质类固醇 > 20 mg，除非有其他医疗状况的指示，例如吸入类固醇治疗哮喘、局部类固醇使用或作为研究药物或造影剂给药的术前用药。 例如，需要每日剂量> 20 mg泼尼松当量全身暴露的类固醇的受试者，或那些为了控制白血病或降低白细胞计数而施用类固醇的受试者被排除在外。
7. 首次服用研究药物前 30 天内进行过重大手术。 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在第一剂研究药物之前从干预引起的任何毒性和/或并发症中充分恢复。

8. 既往恶性肿瘤史可能会影响方案的遵守或结果的解释，但以下情况除外：

   1. A。在研究前的任何时间对皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或子宫颈原位癌或前列腺原位癌进行根治性治疗。
   2. b. 上述未指定的其他癌症，已通过手术和/或放射疗法治愈，并且受试者在不进一步治疗的情况下无病生存≥3年。
9. 筛查后 6 个月内患有严重心血管疾病，例如症状性心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或筛查时纽约心脏协会功能分类定义的任何 3 级或 4 级心脏病。 注意：患有受控制的无症状心房颤动的受试者可以参加研究。
10. 有或正在确诊的进行性多灶性白质脑病 (PML) 病史。
11. 在首次服用研究药物之前的 30 天内或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过任何研究药物。
12. 难治性恶心和呕吐、无法吞咽制剂或吸收不良综合征；慢性胃肠道疾病、胃限制或胃绕道手术等减肥手术；部分或完全肠梗阻，或先前进行过重大肠切除，这将妨碍研究治疗药物的充分吸收、分布、代谢或排泄。
13. 在第一剂研究药物后 28 天内接受了活病毒疫苗接种。
14. 已知的 HIV 感染史。
15. 任何明显的活动性感染（例如细菌、病毒或真菌，包括巨细胞病毒 [CMV] DNA 聚合酶链反应 [PCR] 阳性的受试者）。

16. 反映活动性乙型或丙型肝炎感染的血清学状态。

    1. 乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）阳性且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性的受试者在随机分组前需要有阴性 PCR 结果，并且必须愿意在研究期间接受 DNA PCR 检测。 HbsAg 阳性或乙型肝炎 PCR 阳性的人将被排除。
    2. 丙型肝炎抗体阳性的受试者在随机分组前需要获得阴性 PCR 结果。 丙型肝炎 PCR 阳性的人将被排除在外。
17. 首次服用研究药物前 6 个月内有中风或颅内出血史。
18. 出血素质史（例如血友病、冯维勒布兰德病）。
19. 需要或正在接受华法林或等效维生素 K 拮抗剂的抗凝治疗。
20. 需要使用强效细胞色素 P450 3A (CYP3A) 抑制剂或诱导剂治疗。 禁止在首次给药研究药物后 1 周内使用强效 CYP3A 抑制剂或在 3 周内使用强效 CYP3A 诱导剂。
21. 母乳喂养或怀孕。
22. 同时参与另一项治疗性临床试验。
23. 需要用质子泵抑制剂（例如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑）治疗。
24. 目前危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，在研究者看来，可能会危及受试者的安全或使研究面临风险。