Een eenarmige studie van acalabrutinib gecombineerd met obinutuzumab bij Chinese patiënten met niet eerder behandelde CLL

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen ≥18 jaar.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2 zonder verslechtering gedurende de voorgaande 2 weken voorafgaand aan baseline of dag van eerste dosering

3. Diagnose van CD20+ CLL die voldoet aan de gepubliceerde diagnostische criteria (Hallek 2018):

   1. Monoklonale B-cellen (kappa of lambda lichte keten beperkt) die klonaal ≥ 1 B-celmarker (CD19, CD20 of CD23) en CD5 tot co-expressie brengen.
   2. Prolymfocyten kunnen ≤ 55% van de bloedlymfocyten uitmaken.
   3. Aanwezigheid van ≥ 5 x 109 B-lymfocyten/l (5000 μl) in het perifere bloed (op enig moment sinds de diagnose).

4. Actieve ziekte die aan ≥ 1 van de volgende iwCLL 2018-criteria voldoet om behandeling te vereisen:

   1. Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van anemie (hemoglobine < 10 g/dl) en/of trombocytopenie (bloedplaatjes < 100.000/μl).
   2. Massieve (d.w.z. ≥ 6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie.
   3. Massieve knooppunten (d.w.z. ≥ 10 cm in de langste diameter), progressieve of symptomatische lymfadenopathie.
   4. Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% over een periode van 2 maanden of (lymfocytenverdubbelingstijd) LDT van < 6 maanden. LDT kan worden verkregen door lineaire regressie-extrapolatie van ALC verkregen met tussenpozen van 2 weken gedurende een observatieperiode van 2 tot 3 maanden. Bij proefpersonen met aanvankelijke bloedlymfocytentellingen van < 30 x 109/l (30.000/μl) kan een langere observatieperiode nodig zijn om de LDT te bepalen. Bovendien moeten andere factoren dan CLL die bijdragen aan lymfocytose of lymfadenopathie (bijv. infecties) worden uitgesloten.
   5. Auto-immuunanemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op corticosteroïden.
   6. Constitutionele symptomen gedocumenteerd in het dossier van de proefpersoon met ondersteunende objectieve maatstaven, waar van toepassing, gedefinieerd als ≥ 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen:

   i Onbedoeld gewichtsverlies ≥ 10% in de afgelopen 6 maanden vóór de screening.

   ii Aanzienlijke vermoeidheid (d.w.z. ECOG-prestatiestatus 2; onvermogen om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren).

   iii Koorts hoger dan 100,5 °F of 38,0 °C gedurende 2 of meer weken vóór screening zonder bewijs van infectie.

   iv Nachtelijk zweten gedurende > 1 maand voor screening zonder bewijs van infectie.

5. Voldoe aan de volgende laboratoriumparameters:

   1. ANC ≥ 750 cellen/μl (0,75 x 109/l), of ≥ 500 cellen/μl (0,50 x 109/l) bij proefpersonen met gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid, en onafhankelijk van groeifactorondersteuning 7 dagen vóór de beoordeling.
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000 cellen/μl (50 x 109/l), of ≥ 30.000 cellen/μl (30 x 109/l) bij proefpersonen met gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid en zonder transfusieondersteuning 7 dagen vóór de beoordeling. Proefpersonen met transfusieafhankelijke trombocytopenie zijn uitgesloten.
   3. Serum ASAT en ALAT ≤3 x bovengrens van normaal (ULN).
   4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN, tenzij direct toe te schrijven aan het syndroom van Gilbert
   5. Geschatte creatinineklaring van ≥30 ml/min, berekend door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht), of serumcreatinine ≤2×ULN, (indien mannelijk, [140-leeftijd] x massa [kg] / [72 x creatinine mg /dL]; vermenigvuldig met 0,85 indien vrouwelijk)
6. Vrouwelijke proefpersonen die seksueel actief zijn en kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib, of 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab, afhankelijk van welke periode het langst is.
7. Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken met toevoeging van een barrièremethode (condoom) tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis Obinutuzumab, afhankelijk van wat later is.
8. Mannen moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis Obinutuzumab, afhankelijk van wat later is.
9. Bereid en in staat om zonder moeite deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit onderzoeksprotocol, inclusief het slikken van capsules en tabletten.
10. Vaardigheid om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken (in overeenstemming met nationale en lokale privacyregels voor patiënten).

Uitsluitingscriteria:

1. Bewijs van ziekte (zoals ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, inclusief ongecontroleerde hypertensie en niertransplantatie) die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen.
2. Elke eerdere systemische behandeling van CLL (let op: voorafgaande lokale radiotherapie is toegestaan).
3. Bekend CZS-lymfoom of leukemie.
4. Bekende prolymfocytische leukemie of voorgeschiedenis van, of momenteel vermoed, het syndroom van Richter.
5. Ongecontroleerde AIHA of ITP gedefinieerd als afnemend hemoglobine- of aantal bloedplaatjes secundair aan auto-immuunvernietiging binnen de screeningperiode of behoefte aan hoge doses steroïden (> 20 mg per dag prednison per dag of equivalent).
6. Gebruik van corticosteroïden > 20 mg binnen 1 week vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve zoals geïndiceerd voor andere medische aandoeningen zoals geïnhaleerde steroïden voor astma, lokaal gebruik van steroïden of als premedicatie voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of contrastmiddel. Patiënten die bijvoorbeeld steroïden nodig hebben in dagelijkse doses > 20 mg prednison-equivalent systemische blootstelling per dag, of degenen die steroïden krijgen toegediend om leukemie onder controle te houden of het aantal leukocyten te verlagen, zijn uitgesloten.
7. Grote operatie binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: als een proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties van de interventie vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

8. Geschiedenis van eerdere maligniteiten die van invloed kunnen zijn op de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten, met uitzondering van het volgende:

   1. A. Curatief behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix of carcinoom in situ van de prostaat op enig moment voorafgaand aan het onderzoek.
   2. B. Andere kankers die hierboven niet zijn gespecificeerd en die curatief zijn behandeld door middel van chirurgie en/of bestralingstherapie waarvan de patiënt zonder verdere behandeling ≥3 jaar ziektevrij is.
9. Significante cardiovasculaire ziekte zoals symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse 3 of 4 hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification at Screening. Opmerking: proefpersonen met gecontroleerde, asymptomatische atriale fibrillatie mogen zich inschrijven voor onderzoek.
10. Geschiedenis van of aanhoudende bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
11. Een onderzoeksgeneesmiddel ontvangen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Ongevoelige misselijkheid en braken, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of malabsorptiesyndroom; chronische gastro-intestinale aandoeningen, maagbeperkingen of bariatrische chirurgie zoals maagbypass; gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of eerdere significante darmresectie die een adequate absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van de onderzoeksbehandeling zou verhinderen.
13. Kreeg een levende virusvaccinatie binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Bekende geschiedenis van infectie met HIV.
15. Elke actieve significante infectie (bijv. bacterieel, viraal of fungaal, inclusief proefpersonen met positieve cytomegalovirus [CMV] DNA-polymerasekettingreactie [PCR]).

16. Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt.

    1. Proefpersonen die hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc)-positief zijn en die hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg)-negatief zijn, moeten vóór randomisatie een negatief PCR-resultaat hebben en moeten bereid zijn tijdens het onderzoek een DNA-PCR-test te ondergaan. Degenen die HbsAg-positief of hepatitis B PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
    2. Proefpersonen die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten vóór randomisatie een negatief PCR-resultaat hebben. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
17. Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Geschiedenis van bloedingsdiathese (bijv. hemofilie, ziekte van von Willebrand).
19. Vereist of krijgt antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten.
20. Vereist behandeling met een sterke cytochroom P450 3A (CYP3A)-remmer of -inductor. Het gebruik van sterke CYP3A-remmers binnen 1 week of sterke CYP3A-inductoren binnen 3 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verboden.
21. Borstvoeding of zwanger.
22. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
23. Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol).
24. Huidige levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van orgaansystemen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of het onderzoek in gevaar kan brengen.