Eine einarmige Studie zu Acalabrutinib in Kombination mit Obinutuzumab bei chinesischen Patienten mit zuvor unbehandelter CLL

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ≥18 Jahre.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen vor dem Ausgangswert oder dem Tag der ersten Dosierung

3. Diagnose von CD20+ CLL, die veröffentlichte Diagnosekriterien erfüllt (Hallek 2018):

   1. Monoklonale B-Zellen (entweder eingeschränkt auf die leichte Kappa- oder Lambda-Kette), die ≥ 1 B-Zell-Marker (CD19, CD20 oder CD23) und CD5 klonal koexprimieren.
   2. Prolymphozyten können ≤ 55 % der Blutlymphozyten ausmachen.
   3. Vorhandensein von ≥ 5 x 109 B-Lymphozyten/l (5000 μl) im peripheren Blut (zu jedem Zeitpunkt seit der Diagnose).

4. Aktive Erkrankung, die ≥ 1 der folgenden iwCLL 2018-Kriterien für die Notwendigkeit einer Behandlung erfüllt:

   1. Hinweise auf ein fortschreitendes Knochenmarkversagen, das sich in der Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) und/oder einer Thrombozytopenie (Blutplättchen < 100.000/μl) äußert.
   2. Massive (d. h. ≥ 6 cm unterhalb des linken Rippenrandes), progressive oder symptomatische Splenomegalie.
   3. Massive Knoten (d. h. ≥ 10 cm im längsten Durchmesser), progressive oder symptomatische Lymphadenopathie.
   4. Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder (Lymphozytenverdopplungszeit) LDT von < 6 Monaten. LDT kann durch lineare Regressionsextrapolation des ALC ermittelt werden, der in Abständen von 2 Wochen über einen Beobachtungszeitraum von 2 bis 3 Monaten ermittelt wird. Bei Probanden mit anfänglichen Blutlymphozytenzahlen von < 30 x 109/L (30.000/μL) kann eine längere Beobachtungsdauer erforderlich sein, um den LDT zu bestimmen. Darüber hinaus sollten andere Faktoren als CLL, die zur Lymphozytose oder Lymphadenopathie beitragen (z. B. Infektionen), ausgeschlossen werden.
   5. Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide anspricht.
   6. In der Patientenakte dokumentierte konstitutionelle Symptome mit ggf. unterstützenden objektiven Maßnahmen, definiert als ≥ 1 der folgenden krankheitsbedingten Symptome oder Anzeichen:

   i Unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 10 % innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening.

   ii Erhebliche Müdigkeit (d. h. ECOG-Leistungsstatus 2; Unfähigkeit zu arbeiten oder übliche Aktivitäten auszuführen).

   iii Fieber über 100,5 °F oder 38,0 °C für 2 oder mehr Wochen vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion.

   iv Nachtschweiß für > 1 Monat vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion.

5. Erfüllen Sie die folgenden Laborparameter:

   1. ANC ≥ 750 Zellen/μL (0,75 x 109/L) oder ≥ 500 Zellen/μL (0,50 x 109/L) bei Probanden mit dokumentierter Knochenmarksbeteiligung und unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung 7 Tage vor der Beurteilung.
   2. Thrombozytenzahl ≥ 50.000 Zellen/μL (50 x 109/L) oder ≥ 30.000 Zellen/μL (30 x 109/L) bei Probanden mit dokumentierter Knochenmarksbeteiligung und ohne Transfusionsunterstützung 7 Tage vor der Beurteilung. Personen mit transfusionsbedingter Thrombozytopenie sind ausgeschlossen.
   3. Serum-AST und ALT ≤3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   4. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x ULN, sofern nicht direkt auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
   5. Geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥30 ml/min, berechnet nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder Serumkreatinin ≤2×ULN (bei Männern: [140-Alter] x Masse [kg] / [72 x Kreatinin mg /dL]; bei Frauen mit 0,85 multiplizieren)
6. Weibliche Probanden, die sexuell aktiv sind und Kinder gebären können, müssen zustimmen, während der Studie und für 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis oder 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.
7. Männliche Probanden, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt, hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung mit zusätzlicher Barrieremethode (Kondom) anzuwenden.
8. Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt, auf eine Samenspende zu verzichten.
9. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln und Tabletten.
10. Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung sowie die Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (gemäß den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen für Patienten) vorzulegen.

Ausschlusskriterien:

1. Hinweise auf Krankheiten (z. B. schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und Nierentransplantation), die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würden.
2. Jegliche vorherige systemische Behandlung von CLL (Hinweis: Eine vorherige lokalisierte Strahlentherapie ist zulässig).
3. Bekanntes ZNS-Lymphom oder Leukämie.
4. Bekannte prolymphozytäre Leukämie oder Vorgeschichte oder aktueller Verdacht auf Richter-Syndrom.
5. Unkontrollierte AIHA oder ITP, definiert als sinkende Hämoglobin- oder Thrombozytenzahl infolge einer Autoimmunzerstörung innerhalb des Screening-Zeitraums oder der Notwendigkeit hoher Steroiddosen (> 20 mg Prednison täglich oder Äquivalent).
6. Verwendung von Kortikosteroiden > 20 mg innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, sofern dies nicht für andere Erkrankungen wie inhalative Steroide bei Asthma, topische Steroidanwendung oder als Prämedikation für die Verabreichung des Studienmedikaments oder Kontrastmittels angezeigt ist. Ausgenommen sind beispielsweise Personen, die Steroide in Tagesdosen von mehr als 20 mg Prednison-äquivalenter systemischer Exposition täglich benötigen, oder Personen, denen Steroide zur Leukämiekontrolle oder zur Senkung der Leukozytenzahl verabreicht werden.
7. Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn sich ein Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ausreichend von etwaigen Toxizitäten und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

8. Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, mit Ausnahme der folgenden:

   1. A. Kurativ behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Carcinoma in situ der Prostata zu jedem Zeitpunkt vor der Studie.
   2. B. Andere oben nicht aufgeführte Krebsarten, die durch eine Operation und/oder Strahlentherapie kurativ behandelt wurden und bei denen der Patient ohne weitere Behandlung ≥ 3 Jahre lang krankheitsfrei ist.
9. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association beim Screening. Hinweis: Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern können sich für die Studie anmelden.
10. Anamnese oder anhaltende bestätigte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).
11. Sie haben innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat erhalten.
12. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder Malabsorptionssyndrom; chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Magenbeschränkungen oder bariatrische Operationen wie Magenbypass; teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder frühere erhebliche Darmresektion, die eine angemessene Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung des Studienmedikaments ausschließen würde.
13. Erhielt innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Lebendvirusimpfung.
14. Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion.
15. Jede aktive signifikante Infektion (z. B. bakteriell, viral oder pilzbedingt, einschließlich Personen mit positiver DNA-Polymerasekettenreaktion (PCR) des Cytomegalievirus [CMV]).

16. Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion widerspiegelt.

    1. Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativ auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind, müssen vor der Randomisierung ein negatives PCR-Ergebnis haben und müssen bereit sein, sich während der Studie einem DNA-PCR-Test zu unterziehen. Diejenigen, die HbsAg-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
    2. Probanden, die Hepatitis-C-Antikörper-positiv sind, müssen vor der Randomisierung ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
17. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
18. Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit).
19. Erfordert oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten.
20. Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Inhibitor oder -Induktor. Die Verwendung starker CYP3A-Inhibitoren innerhalb von 1 Woche oder starker CYP3A-Induktoren innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ist verboten.
21. Stillen oder schwanger.
22. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
23. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol).
24. Aktuelle lebensbedrohliche Krankheit, Gesundheitszustand oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studie gefährden könnte.