Одногрупповое исследование акалабрутиниба в сочетании с обинутузумабом у китайских пациентов с ранее нелеченым ХЛЛ

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины ≥18 лет.
2. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 без ухудшения по сравнению с предыдущими 2 неделями до исходного уровня или дня первого введения дозы

3. Диагноз CD20+ CLL, который соответствует опубликованным диагностическим критериям (Hallek 2018):

   1. Моноклональные В-клетки (ограниченные легкой цепью каппа или лямбда), которые клонально совместно экспрессируют ≥ 1 В-клеточного маркера (CD19, CD20 или CD23) и CD5.
   2. Пролимфоциты могут составлять ≤ 55% лимфоцитов крови.
   3. Наличие ≥ 5 x 109 В-лимфоцитов/л (5000 мкл) в периферической крови (в любой момент с момента постановки диагноза).

4. Активное заболевание, отвечающее ≥ 1 из следующих критериев iwCLL 2018, требующих лечения:

   1. Признаки прогрессирующей костномозговой недостаточности, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии (гемоглобин < 10 г/дл) и/или тромбоцитопении (тромбоциты < 100 000/мкл).
   2. Массивная (т. е. ≥ 6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия.
   3. Массивные узлы (т. е. ≥ 10 см в наибольшем диаметре), прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия.
   4. Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или (время удвоения лимфоцитов) LDT < 6 месяцев. LDT можно получить путем линейной регрессионной экстраполяции ALC, полученной с интервалом в 2 недели в течение периода наблюдения от 2 до 3 месяцев. У субъектов с исходным числом лимфоцитов в крови < 30 x 109/л (30 000/мкл) может потребоваться более длительный период наблюдения для определения LDT. Кроме того, следует исключить факторы, способствующие лимфоцитозу или лимфаденопатии, кроме ХЛЛ (например, инфекции).
   5. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды.
   6. Конституциональные симптомы, задокументированные в карте субъекта с поддерживающими объективными мерами, в зависимости от обстоятельств, определяемыми как ≥ 1 из следующих симптомов или признаков, связанных с заболеванием:

   i Непреднамеренная потеря веса ≥ 10% в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга.

   ii Значительная утомляемость (т. е. статус 2 по шкале ECOG; неспособность работать или выполнять обычную деятельность).

   iii Лихорадка выше 100,5°F или 38,0°C в течение 2 или более недель до скрининга без признаков инфекции.

   iv Ночная потливость в течение > 1 месяца до скрининга без признаков инфекции.

5. Соответствуют следующим лабораторным параметрам:

   1. ANC ≥ 750 клеток/мкл (0,75 x 109/л) или ≥ 500 клеток/мкл (0,50 x 109/л) у субъектов с подтвержденным поражением костного мозга и независимо от поддержки фактора роста за 7 дней до оценки.
   2. Количество тромбоцитов ≥ 50 000 клеток/мкл (50 x 109/л) или ≥ 30 000 клеток/мкл (30 x 109/л) у субъектов с подтвержденным поражением костного мозга и без трансфузионной поддержки за 7 дней до оценки. Субъекты с трансфузионно-зависимой тромбоцитопенией исключаются.
   3. Сывороточные АСТ и АЛТ ≤3 x верхняя граница нормы (ВГН).
   4. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН, если только это не связано непосредственно с синдромом Жильбера
   5. Расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела), или креатинин сыворотки ≤2×ВГН (для мужчин [140-Возраст] x Масса [кг] / [72 x креатинин мг /дл]; умножьте на 0,85, если женщина)
6. Субъекты женского пола, которые ведут активную половую жизнь и могут иметь детей, должны дать согласие на использование высокоэффективных форм контрацепции во время исследования и в течение 2 дней после последней дозы акалабрутиниба или 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба, в зависимости от того, что дольше.
7. Субъекты мужского пола, ведущие половую жизнь, должны дать согласие на использование высокоэффективных форм контрацепции с добавлением барьерного метода (презерватив) во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы обинутузумаба, в зависимости от того, что наступит позже.
8. Мужчины должны согласиться воздерживаться от донорства спермы во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы обинутузумаба, в зависимости от того, что наступит позже.
9. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая глотание капсул и таблеток без затруднений.
10. Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности пациентов).

Критерий исключения:

1. Признаки заболевания (например, тяжелые или неконтролируемые системные заболевания, включая неконтролируемую гипертензию и трансплантацию почки), которые, по мнению исследователя, делают участие пациента в исследовании нежелательным или могут поставить под угрозу соблюдение протокола.
2. Любое предыдущее системное лечение ХЛЛ (примечание: допускается предыдущая локальная лучевая терапия).
3. Известная лимфома или лейкемия ЦНС.
4. Известный пролимфоцитарный лейкоз или синдром Рихтера в анамнезе или предполагаемый в настоящее время.
5. Неконтролируемый АИГА или ИТП, определяемый как снижение количества гемоглобина или тромбоцитов вследствие аутоиммунного разрушения в период скрининга или потребность в высоких дозах стероидов (> 20 мг преднизолона в день или эквивалент).
6. Использование кортикостероидов > 20 мг в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда это показано при других заболеваниях, таких как ингаляционные стероиды при астме, местное применение стероидов или в качестве премедикации перед введением исследуемого препарата или контраста. Например, исключаются субъекты, нуждающиеся в стероидах в суточных дозах > 20 мг эквивалента преднизолона системного воздействия в день, или те, кто принимает стероиды для контроля лейкемии или снижения числа лейкоцитов.
7. Серьезная операция в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.

8. Злокачественное новообразование в анамнезе, которое могло повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, за исключением следующего:

   1. а. Базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома кожи, или карцинома in situ шейки матки, или карцинома in situ предстательной железы в любое время до исследования.
   2. б. Другие виды рака, не указанные выше, которые были излечены с помощью хирургического вмешательства и/или лучевой терапии, от которых субъект не имеет признаков заболевания в течение ≥3 лет без дальнейшего лечения.
9. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации при скрининге. Примечание. К участию в исследовании допускаются субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий.
10. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе или подтвержденная в настоящее время.
11. Получал любой исследуемый препарат в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
12. Рефрактерная тошнота и рвота, неспособность проглотить лекарственный препарат или синдром мальабсорбции; хронические желудочно-кишечные заболевания, желудочные ограничения или бариатрические операции, такие как шунтирование желудка; частичная или полная кишечная непроходимость или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию, распределению, метаболизму или выведению исследуемого препарата.
13. Получили вакцинацию живым вирусом в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
14. Известный анамнез инфицирования ВИЧ.
15. Любая активная значимая инфекция (например, бактериальная, вирусная или грибковая, в том числе у субъектов с положительной ДНК-полимеразной цепной реакцией [ПЦР] на цитомегаловирус [CMV]).

16. Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С.

    1. Субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные с поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) должны иметь отрицательный результат ПЦР до рандомизации и должны быть готовы пройти ПЦР-тестирование ДНК во время исследования. Те, у кого положительный результат HbsAg или положительный результат ПЦР на гепатит В, будут исключены.
    2. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР перед рандомизацией. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены.
17. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
18. Геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия, болезнь фон Виллебранда).
19. Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К.
20. Требуется лечение сильным ингибитором или индуктором цитохрома P450 3A (CYP3A). Использование сильных ингибиторов CYP3A в течение 1 недели или сильных индукторов CYP3A в течение 3 недель после первой дозы исследуемого препарата запрещено.
21. Кормящая грудью или беременная.
22. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.
23. Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом).
24. Текущее опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить под угрозу исследование.