Un estudio de un solo brazo de acalabrutinib combinado con obinutuzumab en pacientes chinos con LLC sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥18 años.
2. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 sin deterioro durante las 2 semanas previas al inicio o al día de la primera dosis

3. Diagnóstico de LLC CD20+ que cumple con los criterios de diagnóstico publicados (Hallek 2018):

   1. Células B monoclonales (ya sea con restricción de cadena ligera kappa o lambda) que coexpresan clonalmente ≥ 1 marcador de células B (CD19, CD20 o CD23) y CD5.
   2. Los prolinfocitos pueden comprender ≤ 55% de los linfocitos sanguíneos.
   3. Presencia de ≥ 5 x 109 linfocitos B/L (5000 μL) en sangre periférica (en cualquier momento desde el diagnóstico).

4. Enfermedad activa que cumple ≥ 1 de los siguientes criterios iwCLL 2018 para requerir tratamiento:

   1. Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o el empeoramiento de anemia (hemoglobina < 10 g/dl) y/o trombocitopenia (plaquetas < 100 000/μl).
   2. Esplenomegalia masiva (es decir, ≥ 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática.
   3. Nódulos masivos (es decir, ≥ 10 cm en el diámetro más largo), linfadenopatía progresiva o sintomática.
   4. Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50 % durante un período de 2 meses o (tiempo de duplicación de linfocitos) LDT de < 6 meses. La LDT se puede obtener por extrapolación de regresión lineal de ALC obtenida a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. En sujetos con recuentos iniciales de linfocitos en sangre de < 30 x 109/L (30 000/μL) puede ser necesario un período de observación más largo para determinar la LDT. Además, deben excluirse los factores que contribuyen a la linfocitosis o linfadenopatía distintos de la CLL (p. ej., infecciones).
   5. Anemia autoinmune y/o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides.
   6. Síntomas constitucionales documentados en el expediente del sujeto con medidas objetivas de apoyo, según corresponda, definidas como ≥ 1 de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:

   i Pérdida de peso involuntaria ≥ 10 % en los 6 meses previos a la selección.

   ii Fatiga significativa (es decir, estado funcional ECOG 2; incapacidad para trabajar o realizar actividades habituales).

   iii Fiebre superior a 100,5 °F o 38,0 °C durante 2 o más semanas antes de la selección sin evidencia de infección.

   iv Sudores nocturnos durante > 1 mes antes de la selección sin evidencia de infección.

5. Cumplir con los siguientes parámetros de laboratorio:

   1. RAN ≥ 750 células/μl (0,75 x 109/l) o ≥ 500 células/μl (0,50 x 109/l) en sujetos con afectación documentada de la médula ósea e independiente del apoyo del factor de crecimiento 7 días antes de la evaluación.
   2. Recuento de plaquetas ≥ 50 000 células/μL (50 x 109/L), o ≥ 30 000 células/μL (30 x 109/L) en sujetos con afectación documentada de la médula ósea y sin apoyo transfusional 7 días antes de la evaluación. Se excluyen los sujetos con trombocitopenia dependiente de transfusiones.
   3. AST y ALT en suero ≤3 x límite superior de lo normal (LSN).
   4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN, a menos que sea directamente atribuible al síndrome de Gilbert
   5. Depuración de creatinina estimada de ≥30 ml/min, calculada por Cockcroft-Gault (usando el peso corporal real), o creatinina sérica ≤2×LSN, (si es hombre, [140-Edad] x Masa [kg] / [72 x mg de creatinina /dL]; multiplicar por 0,85 si es mujer)
6. Las mujeres que son sexualmente activas y pueden tener hijos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante 2 días después de la última dosis de acalabrutinib, o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo.
7. Los sujetos masculinos sexualmente activos deben aceptar usar formas anticonceptivas altamente efectivas con la adición de un método de barrera (preservativo) durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis de Obinutuzumab, lo que ocurra más tarde.
8. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis de Obinutuzumab, lo que ocurra más tarde.
9. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la ingestión de cápsulas y tabletas sin dificultad.
10. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad del paciente).

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de enfermedad (como enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y el trasplante renal) que, en opinión del investigador, hacen que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo.
2. Cualquier tratamiento sistémico previo para LLC (nota: se permite radioterapia localizada previa).
3. Linfoma o leucemia conocidos del SNC.
4. Leucemia prolinfocítica conocida o antecedentes o sospecha actual de síndrome de Richter.
5. AIHA o ITP no controlada definida como la disminución del recuento de hemoglobina o plaquetas secundaria a la destrucción autoinmune dentro del período de selección o al requerimiento de altas dosis de esteroides (> 20 mg diarios de prednisona o equivalente).
6. Uso de corticosteroides > 20 mg dentro de 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio, excepto cuando esté indicado para otras afecciones médicas, como esteroides inhalados para el asma, uso de esteroides tópicos o como premedicación para la administración del fármaco del estudio o contraste. Por ejemplo, se excluyen los sujetos que requieren esteroides en dosis diarias > 20 mg de exposición sistémica equivalente a prednisona diariamente, o aquellos a los que se les administran esteroides para el control de la leucemia o para reducir el recuento de glóbulos blancos.
7. Cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

8. Historia de malignidad previa que pudiera afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, excepto por lo siguiente:

   1. a. Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ de la próstata tratados curativamente en cualquier momento antes del estudio.
   2. b. Otros cánceres no especificados anteriormente que hayan sido tratados de manera curativa mediante cirugía y/o radioterapia de los cuales el sujeto esté libre de enfermedad durante ≥3 años sin tratamiento adicional.
9. Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la New York Heart Association en la selección. Nota: Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada pueden inscribirse en el estudio.
10. Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada o en curso.
11. Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Náuseas y vómitos refractarios, incapacidad para tragar el producto formulado o síndrome de malabsorción; enfermedad gastrointestinal crónica, restricciones gástricas o cirugía bariátrica como el bypass gástrico; obstrucción intestinal parcial o completa, o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción, distribución, metabolismo o excreción adecuados del tratamiento del estudio.
13. Recibió una vacuna de virus vivo dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Antecedentes conocidos de infección por el VIH.
15. Cualquier infección significativa activa (p. ej., bacteriana, viral o fúngica, incluidos los sujetos con reacción en cadena de la polimerasa [PCR] del ADN del citomegalovirus [CMV] positiva).

16. Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C.

    1. Los sujetos que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) deberán tener un resultado de PCR negativo antes de la aleatorización y deben estar dispuestos a someterse a pruebas de PCR de ADN durante el estudio. Se excluirán aquellos que sean HbsAg positivos o hepatitis B PCR positivos.
    2. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo antes de la aleatorización. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.
17. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
18. Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand).
19. Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes.
20. Requiere tratamiento con un inhibidor o inductor potente del citocromo P450 3A (CYP3A). Está prohibido el uso de inhibidores potentes de CYP3A en el plazo de 1 semana o inductores potentes de CYP3A en el plazo de 3 semanas desde la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Lactancia o embarazo.
22. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
23. Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol).
24. Enfermedad actual que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo el estudio.