En enkeltarmsundersøgelse af acalabrutinib kombineret med obinutuzumab hos kinesiske patienter med tidligere ubehandlet CLL

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder ≥18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger før baseline eller dag for første dosering

3. Diagnose af CD20+ CLL, der opfylder offentliggjorte diagnostiske kriterier (Hallek 2018):

   1. Monoklonale B-celler (enten kappa- eller lambda-lette kædebegrænsede), som klonalt co-udtrykker ≥ 1 B-cellemarkør (CD19, CD20 eller CD23) og CD5.
   2. Prolymfocytter kan omfatte ≤ 55 % af blodlymfocytter.
   3. Tilstedeværelse af ≥ 5 x 109 B-lymfocytter/L (5000 μL) i det perifere blod (på ethvert tidspunkt siden diagnosen).

4. Aktiv sygdom opfylder ≥ 1 af følgende iwCLL 2018-kriterier for behandlingskrævende:

   1. Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi (hæmoglobin < 10 g/dL) og/eller trombocytopeni (blodplader < 100.000/μL).
   2. Massiv (dvs. ≥ 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   3. Massive noder (dvs. ≥ 10 cm i den længste diameter), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   4. Progressiv lymfocytose med en stigning på > 50 % over en 2-måneders periode eller (lymfocytfordoblingstid) LDT på < 6 måneder. LDT kan opnås ved lineær regressionsekstrapolation af ALC opnået med intervaller på 2 uger over en observationsperiode på 2 til 3 måneder. Hos forsøgspersoner med initialt blodlymfocyttal på < 30 x 109/L (30.000/μL) kan det kræve en længere observationsperiode for at bestemme LDT. Derudover bør andre faktorer, der bidrager til lymfocytose eller lymfadenopati end CLL (f.eks. infektioner), udelukkes.
   5. Autoimmun anæmi og/eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på kortikosteroider.
   6. Konstitutionelle symptomer dokumenteret i forsøgspersonens diagram med understøttende objektive foranstaltninger, efter behov, defineret som ≥ 1 af følgende sygdomsrelaterede symptomer eller tegn:

   i Utilsigtet vægttab ≥ 10 % inden for de foregående 6 måneder før screening.

   ii Betydelig træthed (dvs. ECOG præstationsstatus 2; manglende evne til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter).

   iii Feber højere end 100,5°F eller 38,0°C i 2 eller flere uger før screening uden tegn på infektion.

   iv Nattesved i > 1 måned før screening uden tegn på infektion.

5. Opfyld følgende laboratorieparametre:

   1. ANC ≥ 750 celler/μL (0,75 x 109/L) eller ≥ 500 celler/μL (0,50 x 109/L) hos forsøgspersoner med dokumenteret knoglemarvsinvolvering og uafhængig af vækstfaktorstøtte 7 dage før vurdering.
   2. Blodpladeantal ≥ 50.000 celler/μL (50 x 109/L) eller ≥ 30.000 celler/μL (30 x 109/L) hos forsøgspersoner med dokumenteret knoglemarvsinvolvering og uden transfusionsstøtte 7 dage før vurdering. Personer med transfusionsafhængig trombocytopeni er udelukket.
   3. Serum AST og ALAT ≤3 x øvre normalgrænse (ULN).
   4. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, medmindre det direkte kan henføres til Gilberts syndrom
   5. Estimeret kreatininclearance på ≥30 ml/min, beregnet af Cockcroft-Gault (ved hjælp af faktisk kropsvægt) eller serumkreatinin ≤2×ULN, (hvis mandlige, [140-alder] x masse [kg] / [72 x kreatinin mg /dL]; gange med 0,85 hvis hun er)
6. Kvindelige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive og kan føde børn, skal acceptere at bruge højeffektive præventionsformer under undersøgelsen og i 2 dage efter den sidste dosis acalabrutinib eller 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab, alt efter hvad der er længst.
7. Mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge højeffektive præventionsformer med tilføjelse af en barrieremetode (kondom) under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af Obinutuzumab, alt efter hvad der er senere.
8. Mænd skal acceptere at afstå fra sæddonation under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af Obinutuzumab, alt efter hvad der er senere.
9. Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol, herunder at sluge kapsler og tabletter uden besvær.
10. Evne til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet og dateret informeret samtykke og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (i overensstemmelse med nationale og lokale regler om patientbeskyttelse).

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på sygdom (såsom alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og nyretransplantation), der efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare.
2. Enhver tidligere systemisk behandling for CLL (bemærk: Forudgående lokaliseret strålebehandling er tilladt).
3. Kendt CNS-lymfom eller leukæmi.
4. Kendt prolymfocytisk leukæmi eller historie med eller aktuelt mistænkt Richters syndrom.
5. Ukontrolleret AIHA eller ITP defineret som faldende hæmoglobin- eller trombocyttal sekundært til autoimmun ødelæggelse inden for screeningsperioden eller behov for høje doser af steroider (> 20 mg dagligt prednison dagligt eller tilsvarende).
6. Kortikosteroidbrug > 20 mg inden for 1 uge før første dosis af forsøgslægemidlet, undtagen som angivet for andre medicinske tilstande såsom inhaleret steroid til astma, topisk steroidbrug eller som præmedicinering til administration af undersøgelseslægemiddel eller kontrast. For eksempel er forsøgspersoner, der har behov for steroider i daglige doser > 20 mg prednisonækvivalent systemisk eksponering dagligt, eller dem, der får steroider til leukæmikontrol eller sænkning af WBC-tallet, udelukket.
7. Større operation inden for 30 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

8. Anamnese med tidligere malignitet, der kunne påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, bortset fra følgende:

   1. en. Kurativt behandlet basalcellecarcinom eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ af livmoderhalsen eller carcinom in situ af prostata på et hvilket som helst tidspunkt før undersøgelse.
   2. b. Andre kræftformer, der ikke er specificeret ovenfor, og som er blevet kurativt behandlet ved kirurgi og/eller strålebehandling, hvor patienten er sygdomsfri i ≥3 år uden yderligere behandling.
9. Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikation ved screening. Bemærk: Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren får lov til at tilmelde sig undersøgelsen.
10. Anamnese med eller igangværende bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
11. Modtog ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Refraktær kvalme og opkastning, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller malabsorptionssyndrom; kronisk gastrointestinal sygdom, gastriske restriktioner eller bariatrisk kirurgi såsom gastrisk bypass; delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelsesbehandling.
13. Modtog en levende virusvaccination inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Kendt historie med infektion med HIV.
15. Enhver aktiv signifikant infektion (f.eks. bakteriel, viral eller svampeinfektion, inklusive personer med positiv cytomegalovirus [CMV] DNA-polymerasekædereaktion [PCR]).

16. Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion.

    1. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc), og som er negative for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), skal have et negativt PCR-resultat før randomisering og skal være villige til at gennemgå DNA PCR-test under undersøgelsen. De, der er HbsAg-positive eller hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket.
    2. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat før randomisering. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket.
17. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
18. Anamnese med blødende diatese (f.eks. hæmofili, von Willebrands sygdom).
19. Kræver eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister.
20. Kræver behandling med en stærk cytochrom P450 3A (CYP3A) hæmmer eller inducer. Brugen af ​​stærke CYP3A-hæmmere inden for 1 uge eller stærke CYP3A-inducere inden for 3 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet er forbudt.
21. Ammende eller gravid.
22. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.
23. Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol).
24. Aktuel livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter efterforskerens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsen i fare.