Uno studio a braccio singolo su acalabrutinib combinato con obinutuzumab in pazienti cinesi con LLC precedentemente non trattata

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥18 anni.
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 senza alcun deterioramento nelle 2 settimane precedenti prima del basale o del giorno della prima somministrazione

3. Diagnosi di LLC CD20+ che soddisfa i criteri diagnostici pubblicati (Hallek 2018):

   1. Cellule B monoclonali (catene leggere kappa o lambda limitate) che coesprimono clonalmente ≥ 1 marcatore di cellule B (CD19, CD20 o CD23) e CD5.
   2. I prolinfociti possono comprendere ≤ 55% dei linfociti del sangue.
   3. Presenza di ≥ 5 x 109 linfociti B/L (5000 μL) nel sangue periferico (in qualsiasi momento dalla diagnosi).

4. Malattia attiva che soddisfa ≥ 1 dei seguenti criteri iwCLL 2018 per richiedere il trattamento:

   1. Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia (emoglobina < 10 g/dL) e/o trombocitopenia (piastrine < 100.000/μL).
   2. Splenomegalia massiva (cioè ≥ 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica.
   3. Nodi massicci (cioè ≥ 10 cm nel diametro più lungo), linfoadenopatia progressiva o sintomatica.
   4. Linfocitosi progressiva con un aumento > 50% in un periodo di 2 mesi o (tempo di raddoppio dei linfociti) LDT < 6 mesi. LDT può essere ottenuto mediante estrapolazione di regressione lineare dell'ALC ottenuto a intervalli di 2 settimane su un periodo di osservazione da 2 a 3 mesi. Nei soggetti con conta iniziale dei linfociti nel sangue < 30 x 109/L (30.000/μL) può essere necessario un periodo di osservazione più lungo per determinare l'LDT. Inoltre, devono essere esclusi i fattori che contribuiscono alla linfocitosi o alla linfoadenopatia diversi dalla CLL (ad es. infezioni).
   5. Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi.
   6. Sintomi costituzionali documentati nella cartella clinica del soggetto con misure oggettive di supporto, a seconda dei casi, definiti come ≥ 1 dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia:

   i Perdita di peso non intenzionale ≥ 10% nei 6 mesi precedenti prima dello screening.

   ii Affaticamento significativo (ovvero, performance status ECOG 2; incapacità di lavorare o svolgere le normali attività).

   iii Febbre superiore a 100,5 °F o 38,0 °C per 2 o più settimane prima dello screening senza evidenza di infezione.

   iv Sudorazioni notturne per > 1 mese prima dello screening senza evidenza di infezione.

5. Soddisfare i seguenti parametri di laboratorio:

   1. ANC ≥ 750 cellule/μL (0,75 x 109/L) o ≥ 500 cellule/μL (0,50 x 109/L) in soggetti con interessamento documentato del midollo osseo e indipendente dal supporto del fattore di crescita 7 giorni prima della valutazione.
   2. Conta piastrinica ≥ 50.000 cellule/μL (50 x 109/L) o ≥ 30.000 cellule/μL (30 x 109/L) in soggetti con interessamento documentato del midollo osseo e senza supporto trasfusionale 7 giorni prima della valutazione. Sono esclusi i soggetti con trombocitopenia trasfusione-dipendente.
   3. AST e ALT sieriche ≤3 x limite superiore della norma (ULN).
   4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN, a meno che non sia direttamente attribuibile alla sindrome di Gilbert
   5. Clearance stimata della creatinina ≥30 ml/min, calcolata da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo), o creatinina sierica ≤2×ULN, (se maschio, [140-Età] x Massa [kg] / [72 x creatinina mg /dL]; moltiplicare per 0,85 se femmina)
6. I soggetti di sesso femminile che sono sessualmente attivi e possono avere figli devono accettare di utilizzare forme di contraccezione altamente efficaci durante lo studio e per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, a seconda di quale sia il più lungo.
7. I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare forme di contraccezione altamente efficaci con l'aggiunta di un metodo di barriera (preservativo) durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di Obinutuzumab, se successiva.
8. Gli uomini devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di Obinutuzumab, se successiva.
9. - Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione di capsule e compresse senza difficoltà.
10. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy dei pazienti).

Criteri di esclusione:

1. - Evidenza di malattia (come malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusi ipertensione incontrollata e trapianto renale) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rendono indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbero a repentaglio la conformità con il protocollo.
2. Qualsiasi precedente trattamento sistemico per LLC (nota: è consentita una precedente radioterapia localizzata).
3. Linfoma o leucemia noti del SNC.
4. Leucemia prolinfocitica nota o storia di, o attualmente sospetta, sindrome di Richter.
5. AIHA o ITP non controllati definiti come diminuzione dell'emoglobina o della conta piastrinica secondaria alla distruzione autoimmune durante il periodo di screening o necessità di alte dosi di steroidi (> 20 mg al giorno di prednisone al giorno o equivalente).
6. Uso di corticosteroidi> 20 mg entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione di quanto indicato per altre condizioni mediche come steroidi per via inalatoria per l'asma, uso topico di steroidi o come premedicazione per la somministrazione del farmaco in studio o contrasto. Ad esempio, sono esclusi i soggetti che richiedono steroidi a dosi giornaliere > 20 mg di esposizione sistemica equivalente al prednisone al giorno o coloro a cui vengono somministrati steroidi per il controllo della leucemia o per l'abbassamento della conta leucocitaria.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

8. Anamnesi di precedente tumore maligno che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, ad eccezione di quanto segue:

   1. UN. Carcinoma basocellulare trattato curativamente o carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o carcinoma in situ della prostata in qualsiasi momento prima dello studio.
   2. B. Altri tumori non specificati sopra che sono stati trattati in modo curativo mediante chirurgia e/o radioterapia da cui il soggetto è libero da malattia per ≥3 anni senza ulteriore trattamento.
9. Malattie cardiovascolari significative come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association allo screening. Nota: i soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica possono iscriversi allo studio.
10. Anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) confermata in corso.
11. - Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
12. Nausea e vomito refrattari, incapacità di deglutire il prodotto formulato o sindrome da malassorbimento; malattia gastrointestinale cronica, restrizioni gastriche o chirurgia bariatrica come il bypass gastrico; occlusione intestinale parziale o completa o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione del trattamento in studio.
13. - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
14. Storia nota di infezione da HIV.
15. Qualsiasi infezione significativa attiva (ad esempio, batterica, virale o fungina, compresi i soggetti con reazione a catena della DNA polimerasi [PCR] da citomegalovirus [CMV] positiva).

16. Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C.

    1. I soggetti che sono positivi per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) dovranno avere un risultato PCR negativo prima della randomizzazione e devono essere disposti a sottoporsi a test PCR del DNA durante lo studio. Saranno esclusi coloro che sono HbsAg-positivi o positivi alla PCR dell'epatite B.
    2. I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo prima della randomizzazione. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C.
17. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
18. Storia di diatesi emorragica (ad esempio, emofilia, malattia di von Willebrand).
19. Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti.
20. Richiede il trattamento con un potente inibitore o induttore del citocromo P450 3A (CYP3A). È vietato l'uso di forti inibitori del CYP3A entro 1 settimana o di forti induttori del CYP3A entro 3 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
21. Allattamento o gravidanza.
22. Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica.
23. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad esempio, omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo).
24. Attuale malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio lo studio.