Jednoramienne badanie acalabrutinibu w skojarzeniu z obinutuzumabem u chińskich pacjentów z wcześniej nieleczoną PBL

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat.
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni przed punktem wyjściowym lub dniem pierwszego dawkowania

3. Rozpoznanie CLL CD20+ spełniające opublikowane kryteria diagnostyczne (Hallek 2018):

   1. Monoklonalne komórki B (z ograniczonym łańcuchem lekkim kappa lub lambda), które wykazują klonalną koekspresję ≥ 1 markera komórek B (CD19, CD20 lub CD23) i CD5.
   2. Prolimfocyty mogą stanowić ≤ 55% limfocytów krwi.
   3. Obecność ≥ 5 x 109 limfocytów B/l (5000 μl) we krwi obwodowej (w dowolnym momencie od rozpoznania).

4. Aktywna choroba spełniająca ≥ 1 z następujących kryteriów iwCLL 2018 wymagających leczenia:

   1. Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości (hemoglobina < 10 g/dl) i/lub małopłytkowości (płytki krwi < 100 000/μl).
   2. Masywna (tj. ≥ 6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia.
   3. Masywne węzły (tj. ≥ 10 cm w najdłuższej średnicy), postępujące lub objawowe powiększenie węzłów chłonnych.
   4. Postępująca limfocytoza ze wzrostem > 50% w okresie 2 miesięcy lub (czas podwojenia liczby limfocytów) LDT < 6 miesięcy. LDT można uzyskać przez ekstrapolację regresji liniowej ALC uzyskanych w odstępach 2-tygodniowych w okresie obserwacji trwającym od 2 do 3 miesięcy. U osób z początkową liczbą limfocytów we krwi < 30 x 109/l (30 000/μl) może być wymagany dłuższy okres obserwacji w celu określenia LDT. Ponadto należy wykluczyć czynniki sprzyjające limfocytozie lub limfadenopatii inne niż PBL (np. infekcje).
   5. Niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub trombocytopenia słabo reagująca na kortykosteroidy.
   6. Objawy ogólnoustrojowe udokumentowane w karcie pacjenta z obiektywnymi pomiarami pomocniczymi, odpowiednio, zdefiniowanymi jako ≥ 1 z następujących objawów lub oznak związanych z chorobą:

   i Niezamierzona utrata masy ciała ≥ 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

   ii Znaczne zmęczenie (tj. stopień sprawności ECOG 2; niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności).

   iii Gorączka wyższa niż 100,5°F lub 38,0°C przez 2 lub więcej tygodni przed badaniem przesiewowym bez oznak infekcji.

   iv Nocne poty przez > 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym bez oznak infekcji.

5. Spełniają następujące parametry laboratoryjne:

   1. ANC ≥ 750 komórek/μl (0,75 x 109/l) lub ≥ 500 komórek/μl (0,50 x 109/l) u pacjentów z udokumentowanym zajęciem szpiku kostnego i niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu 7 dni przed oceną.
   2. Liczba płytek krwi ≥ 50 000 komórek/μl (50 x 109/l) lub ≥ 30 000 komórek/μl (30 x 109/l) u osób z udokumentowanym zajęciem szpiku kostnego i bez wsparcia transfuzji 7 dni przed oceną. Pacjenci z trombocytopenią zależną od transfuzji są wykluczeni.
   3. AspAT i ALT w surowicy ≤3 x górna granica normy (GGN).
   4. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN, chyba że można ją bezpośrednio przypisać zespołowi Gilberta
   5. Szacunkowy klirens kreatyniny ≥30 ml/min, obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała) lub stężenie kreatyniny w surowicy ≤2×GGN (u mężczyzn, [140-Wiek] x Masa [kg] / [72 x mg kreatyniny /dL]; pomnóż przez 0,85 dla kobiet)
6. Aktywne seksualnie kobiety, które mogą mieć dzieci, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji podczas badania i przez 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki acalabrutinibu lub 18 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki obinutuzumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
7. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji z dodatkiem metody mechanicznej (prezerwatywy) podczas badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki obinutuzumabu, w zależności od tego, co nastąpi później.
8. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia podczas badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki obinutuzumabu, w zależności od tego, co nastąpi później.
9. Chętny i zdolny do uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania, w tym do bezproblemowego połykania kapsułek i tabletek.
10. Zdolność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz przedstawienia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody i upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności pacjentów).

Kryteria wyłączenia:

1. Dowody na chorobę (takie jak ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze i przeszczep nerki), które w opinii badacza powodują, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany lub zagrażają przestrzeganiu protokołu.
2. Każde wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe PBL (uwaga: dozwolona jest wcześniejsza miejscowa radioterapia).
3. Znany chłoniak OUN lub białaczka.
4. Znana białaczka prolimfocytowa lub zespół Richtera w wywiadzie lub obecnie podejrzewany.
5. Niekontrolowana AIHA lub ITP definiowana jako spadek hemoglobiny lub liczby płytek krwi wtórny do zniszczenia autoimmunologicznego w okresie przesiewowym lub konieczność stosowania dużych dawek steroidów (> 20 mg prednizonu na dobę lub równoważna).
6. Stosowanie kortykosteroidów > 20 mg w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem przypadków wskazanych w innych stanach chorobowych, takich jak wziewne stosowanie steroidów w astmie, miejscowe stosowanie steroidów lub jako premedykacja przed podaniem badanego leku lub środka kontrastowego. Na przykład wykluczeni są pacjenci wymagający steroidów w dawkach dziennych > 20 mg równoważnej dziennej ekspozycji ogólnoustrojowej na prednizon lub ci, którym podaje się steroidy w celu kontroli białaczki lub obniżenia liczby białych krwinek.
7. Poważna operacja w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z jakiejkolwiek toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed pierwszą dawką badanego leku.

8. Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, który może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, z wyjątkiem następujących:

   1. A. Leczony leczony rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy lub rak in situ prostaty w dowolnym czasie przed badaniem.
   2. B. Inne nowotwory niewymienione powyżej, leczone chirurgicznie i/lub radioterapią, po których pacjent jest wolny od choroby przez ≥3 lata bez dalszego leczenia.
9. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association podczas badań przesiewowych. Uwaga: Pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem przedsionków mogą zostać włączeni do badania.
10. Historia lub aktualnie potwierdzona postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML).
11. Otrzymał dowolny badany lek w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku.
12. Nudności i wymioty oporne na leczenie, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub zespół złego wchłaniania; przewlekła choroba żołądkowo-jelitowa, restrykcja żołądkowa lub operacja bariatryczna, taka jak pomostowanie żołądka; częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub wcześniejsza znacząca resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku.
13. Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku.
14. Znana historia zakażenia wirusem HIV.
15. Każda aktywna istotna infekcja (np. bakteryjna, wirusowa lub grzybicza, w tym osoby z dodatnim wynikiem reakcji łańcuchowej polimerazy DNA [PCR] na wirusa cytomegalii [CMV]).

16. Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.

    1. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnym na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) będą musieli mieć ujemny wynik testu PCR przed randomizacją i muszą wyrazić chęć poddania się testowi DNA PCR podczas badania. Osoby z dodatnim wynikiem testu HbsAg lub wirusem zapalenia wątroby typu B PCR zostaną wykluczone.
    2. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C będą musieli mieć ujemny wynik testu PCR przed randomizacją. Osoby z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczone.
17. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
18. Historia skazy krwotocznej (np. hemofilia, choroba von Willebranda).
19. Wymaga lub otrzymuje leki przeciwzakrzepowe z warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K.
20. Wymaga leczenia silnym inhibitorem lub induktorem cytochromu P450 3A (CYP3A). Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w ciągu 1 tygodnia lub silnych induktorów CYP3A w ciągu 3 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku jest zabronione.
21. Karmienie piersią lub ciąża.
22. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.
23. Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem).
24. Aktualna choroba zagrażająca życiu, stan zdrowia lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub zagrozić badaniu.