Jednoramenná studie acalabrutinibu v kombinaci s obinutuzumabem u čínských pacientů s dříve neléčenou CLL

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů před výchozí hodnotou nebo dnem první dávky

3. Diagnóza CD20+ CLL, která splňuje publikovaná diagnostická kritéria (Hallek 2018):

   1. Monoklonální B buňky (buď omezené kappa nebo lambda lehký řetězec), které klonálně koexprimují ≥ 1 B-buněčný marker (CD19, CD20 nebo CD23) a CD5.
   2. Prolymfocyty mohou obsahovat ≤ 55 % krevních lymfocytů.
   3. Přítomnost ≥ 5 x 109 B lymfocytů/l (5000 μl) v periferní krvi (v kterémkoli okamžiku od stanovení diagnózy).

4. Aktivní onemocnění splňující ≥ 1 z následujících kritérií iwCLL 2018 pro vyžadující léčbu:

   1. Důkaz progresivního selhání dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie (hemoglobin < 10 g/dl) a/nebo trombocytopenie (trombocyty < 100 000/μl).
   2. Masivní (tj. ≥ 6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie.
   3. Masivní uzliny (tj. ≥ 10 cm v nejdelším průměru), progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie.
   4. Progresivní lymfocytóza se zvýšením o > 50 % během 2 měsíců nebo (doba zdvojnásobení lymfocytů) LDT < 6 měsíců. LDT lze získat lineární regresní extrapolací ALC získané v intervalech 2 týdnů během období pozorování 2 až 3 měsíců. U subjektů s počátečním počtem krevních lymfocytů < 30 x 109/l (30 000/μl) může být k určení LDT zapotřebí delší doba pozorování. Kromě toho by měly být vyloučeny faktory přispívající k lymfocytóze nebo lymfadenopatii jiné než CLL (např. infekce).
   5. Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy.
   6. Konstituční symptomy dokumentované v tabulce subjektu s podpůrnými objektivními opatřeními, podle potřeby, definované jako ≥ 1 z následujících symptomů nebo známek souvisejících s onemocněním:

   i Neúmyslný úbytek hmotnosti ≥ 10 % během předchozích 6 měsíců před screeningem.

   ii Výrazná únava (tj. výkonnostní stav ECOG 2; neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti).

   iii Horečky vyšší než 100,5 °F nebo 38,0 °C po dobu 2 nebo více týdnů před screeningem bez známek infekce.

   iv Noční pocení po dobu > 1 měsíce před screeningem bez známek infekce.

5. Splňujte následující laboratorní parametry:

   1. ANC ≥ 750 buněk/μl (0,75 x 109/l) nebo ≥ 500 buněk/μl (0,50 x 109/l) u subjektů s prokázaným postižením kostní dřeně a nezávisle na podpoře růstovým faktorem 7 dní před hodnocením.
   2. Počet krevních destiček ≥ 50 000 buněk/μl (50 x 109/l) nebo ≥ 30 000 buněk/μl (30 x 109/l) u subjektů s prokázaným postižením kostní dřeně a bez transfuzní podpory 7 dní před hodnocením. Jedinci s trombocytopenií závislou na transfuzi jsou vyloučeni.
   3. AST a ALT v séru ≤ 3 x horní hranice normálu (ULN).
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud nelze přímo přičíst Gilbertovu syndromu
   5. Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, vypočtená Cockcroft-Gaultem (za použití skutečné tělesné hmotnosti), nebo sérový kreatinin ≤ 2× ULN, (u mužů, [140-věk] x Hmotnost [kg] / [72 x kreatinin mg /dL]; vynásobte 0,85, pokud jsou ženy)
6. Ženy, které jsou sexuálně aktivní a mohou mít děti, musí souhlasit s používáním vysoce účinných forem antikoncepce během studie a 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu nebo 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, podle toho, co je delší.
7. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinných forem antikoncepce s přidáním bariérové ​​metody (kondomu) během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce obinutuzumabu, podle toho, co nastane později.
8. Muži musí souhlasit s tím, že se během studie a 90 dnů po poslední dávce obinutuzumabu zdrží darování spermatu, podle toho, co nastane později.
9. Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí a tablet bez potíží.
10. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí pacientů).

Kritéria vyloučení:

1. Důkaz o onemocnění (jako jsou závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a transplantace ledvin), které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu.
2. Jakákoli předchozí systémová léčba CLL (poznámka: Předchozí lokalizovaná radioterapie je povolena).
3. Známý lymfom CNS nebo leukémie.
4. Známá prolymfocytární leukémie nebo Richterův syndrom v anamnéze nebo v současnosti suspektní.
5. Nekontrolovaná AIHA nebo ITP definovaná jako pokles hemoglobinu nebo počtu krevních destiček sekundární k autoimunitní destrukci během období screeningu nebo požadavku na vysoké dávky steroidů (> 20 mg prednisonu denně nebo ekvivalent).
6. Použití kortikosteroidů > 20 mg během 1 týdne před první dávkou studovaného léku, s výjimkou případů indikovaných u jiných zdravotních stavů, jako je inhalační steroid pro astma, lokální použití steroidů nebo jako premedikace pro podávání studovaného léku nebo kontrastní látky. Vyloučeni jsou například jedinci vyžadující steroidy v denních dávkách > 20 mg ekvivalentu prednisonu systémové expozici denně nebo ti, kterým jsou podávány steroidy pro kontrolu leukémie nebo snížení počtu bílých krvinek.
7. Velký chirurgický zákrok do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence.

8. Anamnéza předchozí malignity, která by mohla ovlivnit shodu s protokolem nebo interpretaci výsledků, s výjimkou následujících:

   1. A. Kurativně léčený bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku nebo karcinom in situ prostaty kdykoli před studií.
   2. b. Jiné rakoviny nespecifikované výše, které byly kurativním způsobem léčeny chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií, u kterých je subjekt bez onemocnění po dobu > 3 let bez další léčby.
9. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association při screeningu. Poznámka: Subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní se mohou zapsat do studie.
10. Anamnéza nebo pokračující potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
11. Obdrželi jakékoli hodnocené léčivo během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léčiva.
12. Refrakterní nauzea a zvracení, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo malabsorpční syndrom; chronické gastrointestinální onemocnění, žaludeční omezení nebo bariatrické operace, jako je žaludeční bypass; částečná nebo úplná obstrukce střeva nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci, distribuci, metabolismu nebo vylučování studované léčby.
13. Obdrželi očkování živým virem do 28 dnů od první dávky studovaného léku.
14. Známá anamnéza infekce HIV.
15. Jakákoli aktivní významná infekce (např. bakteriální, virová nebo plísňová, včetně subjektů s pozitivní cytomegalovirovou [CMV] DNA polymerázovou řetězovou reakcí [PCR]).

16. Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C.

    1. Jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), budou muset mít negativní výsledek PCR před randomizací a musí být ochotni podstoupit testování DNA PCR během studie. Ti, kteří jsou HbsAg-pozitivní nebo hepatitida B PCR pozitivní, budou vyloučeni.
    2. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít před randomizací negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni.
17. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
18. Krvácející diatéza v anamnéze (např. hemofilie, von Willebrandova choroba).
19. Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K.
20. Vyžaduje léčbu silným inhibitorem nebo induktorem cytochromu P450 3A (CYP3A). Použití silných inhibitorů CYP3A během 1 týdne nebo silných induktorů CYP3A během 3 týdnů po první dávce studovaného léku je zakázáno.
21. Kojící nebo těhotná.
22. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.
23. Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol).
24. Současné život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo ohrozit studii.