Um estudo de braço único de Acalabrutinibe combinado com Obinutuzumabe em pacientes chineses com LLC não tratada anteriormente

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥18 anos de idade.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 sem deterioração nas 2 semanas anteriores à linha de base ou dia da primeira dosagem

3. Diagnóstico de CD20+ LLC que atende aos critérios de diagnóstico publicados (Hallek 2018):

   1. Células B monoclonais (restritas à cadeia leve kappa ou lambda) que co-expressam clonalmente ≥ 1 marcador de células B (CD19, CD20 ou CD23) e CD5.
   2. Os pró-linfócitos podem compreender ≤ 55% dos linfócitos do sangue.
   3. Presença de ≥ 5 x 109 linfócitos B/L (5000 μL) no sangue periférico (em qualquer momento desde o diagnóstico).

4. Doença ativa atendendo ≥ 1 dos seguintes critérios iwCLL 2018 para requerer tratamento:

   1. Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia (hemoglobina < 10 g/dL) e/ou trombocitopenia (plaquetas < 100.000/μL).
   2. Esplenomegalia maciça (isto é, ≥ 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo), progressiva ou sintomática.
   3. Nódulos maciços (ou seja, ≥ 10 cm no maior diâmetro), linfadenopatia progressiva ou sintomática.
   4. Linfocitose progressiva com aumento de > 50% em um período de 2 meses ou (tempo de duplicação de linfócitos) LDT de < 6 meses. LDT pode ser obtido por extrapolação de regressão linear de ALC obtido em intervalos de 2 semanas durante um período de observação de 2 a 3 meses. Em indivíduos com contagens iniciais de linfócitos no sangue < 30 x 109/L (30.000/μL), pode ser necessário um período de observação mais longo para determinar o LDT. Além disso, fatores que contribuem para linfocitose ou linfadenopatia além da LLC (por exemplo, infecções) devem ser excluídos.
   5. Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que responde mal aos corticosteroides.
   6. Sintomas constitucionais documentados no prontuário do indivíduo com medidas objetivas de suporte, conforme apropriado, definidos como ≥ 1 dos seguintes sintomas ou sinais relacionados à doença:

   i Perda de peso não intencional ≥ 10% nos últimos 6 meses antes da triagem.

   ii Fadiga significativa (ou seja, status de desempenho ECOG 2; incapacidade de trabalhar ou realizar atividades habituais).

   iii Febres acima de 100,5°F ou 38,0°C por 2 ou mais semanas antes da triagem sem evidência de infecção.

   iv Suores noturnos por > 1 mês antes da triagem sem evidência de infecção.

5. Atender aos seguintes parâmetros laboratoriais:

   1. ANC ≥ 750 células/μL (0,75 x 109/L) ou ≥ 500 células/μL (0,50 x 109/L) em indivíduos com envolvimento documentado da medula óssea e independente do suporte do fator de crescimento 7 dias antes da avaliação.
   2. Contagem de plaquetas ≥ 50.000 células/μL (50 x 109/L) ou ≥ 30.000 células/μL (30 x 109/L) em indivíduos com envolvimento documentado da medula óssea e sem suporte de transfusão 7 dias antes da avaliação. Indivíduos com trombocitopenia dependente de transfusão são excluídos.
   3. AST e ALT séricos ≤3 x limite superior do normal (LSN).
   4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, a menos que seja diretamente atribuível à síndrome de Gilbert
   5. Depuração de creatinina estimada de ≥30 mL/min, calculada por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) ou creatinina sérica ≤2 × LSN, (se homem, [140-Idade] x Massa [kg] / [72 x creatinina mg /dL]; multiplicar por 0,85 se for feminino)
6. Indivíduos do sexo feminino que são sexualmente ativos e podem ter filhos devem concordar em usar formas altamente eficazes de contracepção durante o estudo e por 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, ou 18 meses após a última dose de obinutuzumabe, o que for mais longo.
7. Indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos devem concordar em usar formas altamente eficazes de contracepção com a adição de um método de barreira (preservativo) durante o estudo e por 90 dias após a última dose de Obinutuzumabe, o que ocorrer mais tarde.
8. Os homens devem concordar em abster-se de doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a última dose de Obinutuzumabe, o que ocorrer mais tarde.
9. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo, incluindo a deglutição de cápsulas e comprimidos sem dificuldade.
10. Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do paciente).

Critério de exclusão:

1. Evidência de doença (como doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e transplante renal) que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo.
2. Qualquer tratamento sistêmico anterior para LLC (nota: radioterapia localizada prévia é permitida).
3. Linfoma ou leucemia do SNC conhecido.
4. Leucemia prolinfocítica conhecida ou história ou suspeita atual de síndrome de Richter.
5. AIHA ou PTI não controlada definida como diminuição da contagem de hemoglobina ou plaquetas secundária à destruição autoimune dentro do período de triagem ou necessidade de altas doses de esteróides (> 20 mg diários de prednisona ou equivalente).
6. Uso de corticosteroide > 20 mg dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento em estudo, exceto conforme indicado para outras condições médicas, como esteroide inalatório para asma, uso de esteroides tópicos ou como pré-medicação para administração do medicamento em estudo ou contraste. Por exemplo, indivíduos que necessitam de esteróides em doses diárias > 20 mg de exposição sistêmica equivalente a prednisona diariamente, ou aqueles que recebem esteróides para controle de leucemia ou redução da contagem de leucócitos são excluídos.
7. Cirurgia de grande porte dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Se um indivíduo passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo.

8. História de malignidade anterior que possa afetar a adesão ao protocolo ou a interpretação dos resultados, exceto pelo seguinte:

   1. a. Carcinoma basocelular tratado curativamente ou carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma in situ da próstata em qualquer momento antes do estudo.
   2. b. Outros cânceres não especificados acima que foram tratados de forma curativa por cirurgia e/ou radioterapia dos quais o sujeito está livre de doença por ≥3 anos sem tratamento adicional.
9. Doença cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses da triagem, ou qualquer doença cardíaca de classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association na triagem. Observação: Indivíduos com fibrilação atrial assintomática e controlada podem se inscrever no estudo.
10. História ou leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) confirmada em curso.
11. Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
12. Náuseas e vômitos refratários, incapacidade de engolir o produto formulado ou síndrome de má absorção; doença gastrointestinal crônica, restrições gástricas ou cirurgia bariátrica, como bypass gástrico; obstrução intestinal parcial ou completa ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção adequados do tratamento em estudo.
13. Recebeu uma vacinação com vírus vivo dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
14. História conhecida de infecção pelo HIV.
15. Qualquer infecção significativa ativa (por exemplo, bacteriana, viral ou fúngica, incluindo indivíduos com citomegalovírus [CMV] reação em cadeia da polimerase de DNA [PCR] positiva).

16. Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C.

    1. Indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) precisarão ter um resultado de PCR negativo antes da randomização e devem estar dispostos a se submeter ao teste de PCR de DNA durante o estudo. Aqueles que são positivos para HbsAg ou PCR para hepatite B serão excluídos.
    2. Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo antes da randomização. Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos.
17. Histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
18. História de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand).
19. Requer ou está recebendo anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K.
20. Requer tratamento com um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 3A (CYP3A). É proibido o uso de fortes inibidores de CYP3A dentro de 1 semana ou fortes indutores de CYP3A dentro de 3 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
21. Amamentando ou grávida.
22. Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico.
23. Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol).
24. Doença atual com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do sujeito ou colocar o estudo em risco.