Az obinutuzumabbal kombinált acalabrutinib egykaros vizsgálata korábban kezeletlen CLL-ben szenvedő kínai betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak és nők ≥18 év felett.
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1 vagy 2, anélkül, hogy a kiindulási állapotot vagy az első adagolás napját megelőző 2 héthez képest romlott volna

3. A CD20+ CLL diagnózisa, amely megfelel a közzétett diagnosztikai kritériumoknak (Hallek 2018):

   1. Monoklonális B-sejtek (kappa- vagy lambda-könnyűlánc-korlátozottak), amelyek klonálisan ≥ 1 B-sejt markert (CD19, CD20 vagy CD23) és CD5-öt expresszálnak.
   2. A prolimfociták a vér limfocitáinak ≤ 55%-át tehetik ki.
   3. ≥ 5 x 109 B limfocita/l (5000 μL) jelenléte a perifériás vérben (a diagnózis óta bármikor).

4. Aktív betegség, amely megfelel a kezelést igénylő alábbi iwCLL 2018 kritériumok közül ≥ 1-nek:

   1. Progresszív csontvelő-elégtelenség bizonyítéka, amely anémia (hemoglobin < 10 g/dl) és/vagy thrombocytopenia (thrombocytaszám < 100 000/μL) kialakulásában vagy súlyosbodásával nyilvánul meg.
   2. Masszív (azaz ≥ 6 cm-rel a bal bordaszegély alatt), progresszív vagy tünetekkel járó splenomegalia.
   3. Masszív csomópontok (azaz ≥ 10 cm a leghosszabb átmérőben), progresszív vagy tüneti lymphadenopathia.
   4. Progresszív limfocitózis több mint 50%-os növekedéssel 2 hónapon keresztül, vagy (limfocita megkettőződési idő) < 6 hónapos LDT. Az LDT-t az ALC lineáris regressziós extrapolációjával kaphatjuk meg, 2 hetes időközönként, 2-3 hónapos megfigyelési időszak alatt. Azoknál az alanyoknál, akiknek a kezdeti vér limfocitaszáma < 30 x 109/l (30 000/μL), hosszabb megfigyelési időszakra lehet szükség az LDT meghatározásához. Ezenkívül ki kell zárni a CLL-től eltérő limfocitózist vagy lymphadenopathiát okozó tényezőket (pl. fertőzések).
   5. Autoimmun vérszegénység és/vagy thrombocytopenia, amely rosszul reagál a kortikoszteroidokra.
   6. Az alany táblázatában dokumentált alkotmányos tünetek, szükség szerint támogató objektív intézkedésekkel, amelyek ≥ 1 a következő betegséggel kapcsolatos tünetek vagy jelek közül:

   i Nem szándékos fogyás ≥ 10% a szűrést megelőző 6 hónapban.

   ii Jelentős fáradtság (azaz ECOG teljesítmény 2; képtelenség dolgozni vagy szokásos tevékenységeket végezni).

   iii 100,5°F-nál vagy 38,0°C-nál magasabb láz a szűrés előtt 2 hétig, fertőzésre utaló jelek nélkül.

   iv Éjszakai izzadás > 1 hónapig a szűrés előtt fertőzésre utaló jelek nélkül.

5. Teljesítse a következő laboratóriumi paramétereket:

   1. ANC ≥ 750 sejt/μL (0,75 x 109/L), vagy ≥ 500 sejt/μL (0,50 x 109/L) dokumentált csontvelői érintettség esetén, és független a növekedési faktor támogatásától 7 nappal az értékelés előtt.
   2. A vérlemezkeszám ≥ 50 000 sejt/μL (50 x 109/L) vagy ≥ 30 000 sejt/μL (30 x 109/L) olyan alanyoknál, akiknél dokumentált csontvelő-érintés, transzfúziós támogatás nélkül 7 nappal az értékelés előtt. A transzfúziótól függő thrombocytopeniában szenvedő betegek nem tartoznak ide.
   3. A szérum AST és ALT értéke ≤ a normál felső határának 3-szorosa (ULN).
   4. Összes bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, kivéve, ha közvetlenül Gilbert-szindrómának tulajdonítható
   5. A becsült kreatinin-clearance ≥30 ml/perc, Cockcroft-Gault számítása (tényleges testtömeg alapján), vagy szérum kreatinin ≤2 × ULN, (ha férfi, [140 éves] x tömeg [kg] / [72 x kreatinin mg /dL]; szorozzuk meg 0,85-tel, ha nő)
6. A szexuálisan aktív és gyermeket vállalni tudó női alanyoknak bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módok alkalmazásába a vizsgálat ideje alatt és az utolsó acalabrutinib adag után 2 napig, vagy az utolsó obinutuzumab adag után 18 hónapig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
7. A szexuálisan aktív férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak védőmódszerrel (óvszer) a vizsgálat során és az utolsó obinutuzumab adag bevétele után 90 napig, attól függően, hogy melyik következik be később.
8. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a spermiumok adományozásától a vizsgálat alatt és az utolsó obinutuzumab adag beadása után 90 napig, attól függően, hogy melyik következik be később.
9. Hajlandó és képes részt venni a jelen vizsgálati protokollban szereplő összes szükséges értékelésben és eljárásban, beleértve a kapszulák és tabletták nehézség nélküli lenyelését.
10. Képes megérteni a vizsgálat célját és kockázatait, valamint aláírt és keltezett, tájékozott hozzájárulást és felhatalmazást adni a védett egészségügyi információk felhasználására (a nemzeti és helyi betegek adatvédelmi szabályozásával összhangban).

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegségekre utaló bizonyítékok (például súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek, ideértve a kontrollálatlan magas vérnyomást és a veseátültetést), amelyek a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatossá teszik a beteg számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amelyek veszélyeztetik a protokollnak való megfelelést.
2. Bármilyen korábbi szisztémás CLL-kezelés (megjegyzés: előzetes helyi sugárterápia megengedett).
3. Ismert központi idegrendszeri limfóma vagy leukémia.
4. Ismert prolimfocita leukémia vagy a kórtörténetben szereplő, vagy jelenleg fennálló Richter-szindróma gyanúja.
5. Kontrollálatlan AIHA vagy ITP a hemoglobin- vagy vérlemezkeszám csökkenése, amely az autoimmun pusztulás következtében a szűrési időszakban, vagy nagy dózisú szteroid (napi > 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) szükséglete.
6. Kortikoszteroid-használat > 20 mg a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1 héten belül, kivéve, ha más egészségügyi állapotok, például inhalációs szteroid asztma, helyi szteroidok alkalmazása vagy premedikáció a vizsgálati gyógyszer vagy kontraszt beadásához szükséges. Például kizárják azokat az alanyokat, akiknek napi 20 mg prednizon ekvivalens szisztémás expozícióval egyenértékű napi dózisban szteroidokra van szükségük, vagy akik szteroidokat kapnak a leukémia szabályozására vagy a fehérvérsejtszám csökkentésére.
7. Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül. Megjegyzés: Ha az alanyon nagy műtéten esett át, a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás bármely toxicitásából és/vagy szövődményéből.

8. Előzetes rosszindulatú daganatok, amelyek befolyásolhatják a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését, kivéve a következőket:

   1. a. Gyógyítólag kezelt bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes bőrkarcinóma vagy in situ méhnyakrák vagy prosztata karcinóma in situ a vizsgálat előtt bármikor.
   2. b. Egyéb, fent nem részletezett rákos megbetegedések, amelyeket műtéttel és/vagy sugárterápiával gyógyítólag kezeltek, és amelyektől az alany ≥3 évig betegségmentes további kezelés nélkül.
9. Jelentős szív- és érrendszeri megbetegedések, például tünetekkel járó aritmiák, pangásos szívelégtelenség vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. vagy 4. osztályú szívbetegség a New York Heart Association funkcionális osztályozása a szűréskor szerint. Megjegyzés: Ellenőrzött, tünetmentes pitvarfibrillációban szenvedő alanyok beiratkozhatnak a vizsgálatba.
10. A kórelőzményben szereplő vagy folyamatban lévő, igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML).
11. Bármilyen vizsgálati gyógyszert kapott 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
12. Tűzálló hányinger és hányás, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy felszívódási zavar szindróma; krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, gyomorkorlátozás vagy bariátriai műtét, például gyomor-bypass; részleges vagy teljes bélelzáródás, vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná a vizsgálati kezelés megfelelő felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
13. Élő vírus elleni védőoltást kapott a vizsgált gyógyszer első adagját követő 28 napon belül.
14. Ismert HIV-fertőzés anamnézisében.
15. Bármilyen aktív, jelentős fertőzés (például bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés, beleértve a pozitív citomegalovírus [CMV] DNS polimeráz láncreakcióban [PCR] szenvedő alanyokat is).

16. Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai állapot.

    1. Azoknak az alanyoknak, akik hepatitis B core antitest (anti-HBc) pozitívak és hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) negatívak, negatív PCR eredményt kell elérniük a randomizálás előtt, és hajlandónak kell lenniük arra, hogy a vizsgálat során alávessenek DNS PCR-tesztet. Azok, akik HbsAg-pozitívak vagy hepatitis B PCR-pozitívak, kizárásra kerülnek.
    2. A hepatitis C antitest-pozitív alanyoknak negatív PCR-eredményt kell elérniük a randomizálás előtt. Azok, akik hepatitis C PCR pozitívak, kizárásra kerülnek.
17. Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 6 hónapon belül.
18. Vérzéses diathesis anamnézisében (pl. hemofília, von Willebrand-kór).
19. Warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal végzett véralvadásgátló kezelést igényel vagy kap.
20. Erős citokróm P450 3A (CYP3A) inhibitorral vagy induktorral történő kezelést igényel. Tilos erős CYP3A-gátlók alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 1 héten belül, illetve erős CYP3A-induktorok alkalmazása 3 héten belül.
21. Szoptató vagy terhes.
22. Egyidejű részvétel egy másik terápiás klinikai vizsgálatban.
23. Protonpumpa-gátlókkal (például omeprazollal, esomeprazollal, lansoprazollal, dexlansoprazollal, rabeprazollal vagy pantoprazollal) történő kezelést igényel.
24. Jelenlegi életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát vagy veszélyeztetheti a vizsgálatot.