Une étude à un seul bras sur l'acalabrutinib associé à l'obinutuzumab chez des patients chinois atteints de LLC non précédemment traitée

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes ≥18 ans.
2. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 sans détérioration au cours des 2 semaines précédant la ligne de base ou le jour de la première dose

3. Diagnostic de la LLC CD20+ répondant aux critères de diagnostic publiés (Hallek 2018) :

   1. Cellules B monoclonales (chaînes légères kappa ou lambda restreintes) qui co-expriment de manière clonale ≥ 1 marqueur de cellule B (CD19, CD20 ou CD23) et CD5.
   2. Les prolymphocytes peuvent comprendre ≤ 55 % des lymphocytes sanguins.
   3. Présence de ≥ 5 x 109 lymphocytes B/L (5000 μL) dans le sang périphérique (à tout moment depuis le diagnostic).

4. Maladie active répondant à ≥ 1 des critères iwCLL 2018 suivants pour nécessiter un traitement :

   1. Signes d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie (hémoglobine < 10 g/dL) et/ou d'une thrombocytopénie (plaquettes < 100 000/μL).
   2. Splénomégalie massive (c'est-à-dire ≥ 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique.
   3. Ganglions massifs (c'est-à-dire ≥ 10 cm dans le diamètre le plus long), adénopathies progressives ou symptomatiques.
   4. Lymphocytose progressive avec une augmentation > 50 % sur une période de 2 mois ou (temps de doublement des lymphocytes) LDT < 6 mois. LDT peut être obtenu par extrapolation par régression linéaire de l'ALC obtenu à des intervalles de 2 semaines sur une période d'observation de 2 à 3 mois. Chez les sujets dont le nombre initial de lymphocytes sanguins est < 30 x 109/L (30 000/μL), une période d'observation plus longue peut être nécessaire pour déterminer la LDT. De plus, les facteurs contribuant à la lymphocytose ou à la lymphadénopathie autres que la LLC (par exemple, les infections) doivent être exclus.
   5. Anémie auto-immune et/ou thrombocytopénie qui répond mal aux corticostéroïdes.
   6. Symptômes constitutionnels documentés dans le dossier du sujet avec des mesures objectives de soutien, le cas échéant, définis comme ≥ 1 des symptômes ou signes suivants liés à la maladie :

   i Perte de poids involontaire ≥ 10 % au cours des 6 mois précédant le dépistage.

   ii Fatigue importante (c'est-à-dire, indice de performance ECOG 2 ; incapacité de travailler ou d'effectuer les activités habituelles).

   iii Fièvres supérieures à 100,5 °F ou 38,0 °C pendant 2 semaines ou plus avant le dépistage sans signe d'infection.

   iv Sueurs nocturnes pendant > 1 mois avant le dépistage sans signe d'infection.

5. Répondre aux paramètres de laboratoire suivants :

   1. ANC ≥ 750 cellules/μL (0,75 x 109/L) ou ≥ 500 cellules/μL (0,50 x 109/L) chez les sujets présentant une atteinte médullaire documentée, et indépendamment du soutien du facteur de croissance 7 jours avant l'évaluation.
   2. Numération plaquettaire ≥ 50 000 cellules/μL (50 x 109/L) ou ≥ 30 000 cellules/μL (30 x 109/L) chez les sujets présentant une atteinte documentée de la moelle osseuse et sans soutien transfusionnel 7 jours avant l'évaluation. Les sujets atteints de thrombocytopénie transfusion-dépendante sont exclus.
   3. AST et ALT sériques ≤ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN).
   4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf si elle est directement attribuable au syndrome de Gilbert
   5. Clairance de la créatinine estimée ≥30 mL/min, calculée par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel), ou créatinine sérique ≤2×LSN, (si homme, [140-Age] x Masse [kg] / [72 x mg de créatinine /dL] ; multiplier par 0,85 si femme)
6. Les sujets féminins qui sont sexuellement actifs et peuvent avoir des enfants doivent accepter d'utiliser des formes de contraception hautement efficaces pendant l'étude et pendant 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib, ou 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab, selon la plus longue des deux.
7. Les sujets masculins sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des formes de contraception hautement efficaces avec l'ajout d'une méthode de barrière (préservatif) pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose d'Obinutuzumab, selon la dernière éventualité.
8. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de don de sperme pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose d'Obinutuzumab, selon la dernière éventualité.
9. Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude, y compris avaler des gélules et des comprimés sans difficulté.
10. Capacité à comprendre le but et les risques de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé et daté et une autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des patients).

Critère d'exclusion:

1. Preuve de maladie (telle que des maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et la transplantation rénale) qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du patient à l'étude ou qui compromettrait le respect du protocole.
2. Tout traitement systémique antérieur de la LLC (remarque : une radiothérapie localisée antérieure est autorisée).
3. Lymphome ou leucémie connus du SNC.
4. Leucémie prolymphocytaire connue ou antécédents ou suspicion actuelle de syndrome de Richter.
5. AIHA ou ITP non contrôlés définis comme une diminution de l'hémoglobine ou du nombre de plaquettes secondaire à une destruction auto-immune au cours de la période de dépistage ou à la nécessité de doses élevées de stéroïdes (> 20 mg par jour de prednisone par jour ou équivalent).
6. Utilisation de corticostéroïdes > 20 mg dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude, sauf indication contraire pour d'autres conditions médicales telles que les stéroïdes inhalés pour l'asthme, l'utilisation de stéroïdes topiques ou comme prémédication pour l'administration du médicament à l'étude ou du produit de contraste. Par exemple, les sujets nécessitant des stéroïdes à des doses quotidiennes > 20 mg d'exposition systémique équivalente à la prednisone par jour, ou ceux qui reçoivent des stéroïdes pour le contrôle de la leucémie ou la diminution du nombre de globules blancs sont exclus.
7. Chirurgie majeure dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose du médicament à l'étude.

8. Antécédents de malignité pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, à l'exception de ce qui suit :

   1. un. Carcinome basocellulaire traité curativement ou carcinome épidermoïde de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome in situ de la prostate à tout moment avant l'étude.
   2. b. Autres cancers non spécifiés ci-dessus qui ont été traités de manière curative par chirurgie et / ou radiothérapie dont le sujet est indemne de maladie depuis ≥ 3 ans sans autre traitement.
9. Maladie cardiovasculaire importante telle que des arythmies symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association lors du dépistage. Remarque : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée et asymptomatique sont autorisés à s'inscrire à l'étude.
10. Antécédents ou en cours de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée.
11. A reçu tout médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude.
12. Nausées et vomissements réfractaires, incapacité à avaler le produit formulé ou syndrome de malabsorption ; une maladie gastro-intestinale chronique, des restrictions gastriques ou une chirurgie bariatrique telle qu'un pontage gastrique ; occlusion intestinale partielle ou complète, ou résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption, une distribution, un métabolisme ou une excrétion adéquats du traitement à l'étude.
13. A reçu une vaccination par un virus vivant dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
14. Antécédents connus d'infection par le VIH.
15. Toute infection significative active (p.

16. Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C.

    1. Les sujets qui sont positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B (anti-HBc) et qui sont négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) devront avoir un résultat PCR négatif avant la randomisation et doivent être disposés à subir un test PCR ADN pendant l'étude. Ceux qui sont HbsAg-positifs ou hépatite B PCR positifs seront exclus.
    2. Les sujets qui sont positifs pour les anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif avant la randomisation. Ceux qui sont positifs à la PCR de l'hépatite C seront exclus.
17. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
18. Antécédents de diathèse hémorragique (p. ex., hémophilie, maladie de von Willebrand).
19. Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents.
20. Nécessite un traitement avec un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 3A (CYP3A). L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A dans la semaine ou d'inducteurs puissants du CYP3A dans les 3 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude est interdite.
21. Allaitement ou enceinte.
22. Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique.
23. Nécessite un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple, oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabéprazole ou pantoprazole).
24. Maladie actuelle potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre l'étude en danger.